抗生素经验性治疗与目标治疗结合的临床解析 何礼贤

1、抗生素经验性治疗与目标治疗结合的 临床解析,复旦大学附属中山医院 何礼贤,经验性治疗（empiric tretment)的表述,实用抗菌药物学（戴自英主编，1992） 抗菌药物依据其体外抗菌活性、药动学参数、不良反应发生率、临床应用效果、细菌耐药性以及药物供应、价格等方面，而被评定为不同微生物感染和感染性疾病的首选药物和可选药物，此即所谓“经验性治疗”。 实用抗菌药物学（戴自英、刘裕昆、汪复主编，1998） 抗菌药物的治疗性应用必须有明确有明确的适应证. . .，最好能有病原微生物的证实。如无实验室设备，或病情危急必须立即处理时，可推测最可能的病原而进行经验性治疗。,经验性抗菌治疗的参考依据,

2、不是个人经验或用药习惯 基本参考依据 病原菌的分布频率 某类病原菌感染的危险因素 当地药敏资料 指南推荐,目标（靶向）治疗(targat tretment),诊断确定的特定病原体的选择性（高度敏感、窄谱或相对窄谱）抗生素治疗。 优点：针对性或特异性强； 避免耐药； 疗效有信心（就药物而言）； 减少不良反应； 节约医疗资源。 难点： 病原学诊断困难（敏感性、特异性低）； 耗时，会延误治疗，影响预后； 感染性疾病本身的复杂性、“诡秘”性。,抗感染治疗临床途径与微生物途径的结合,Key Word ： 经验性治疗与靶向治疗的结合和统一,影响初始治疗的因素,Eur Respir Rev 2007;16:

3、33,降阶梯,+,=,经验性治疗的要点,早 期 ：CAP4h 严重脓毒症1h 抗菌谱：覆盖足够而恰当： 关键是病原体评估 给药方案： 关键是药理学知识特别是PK/PD理论,Effect of Early Administration of Antibiotics on Outcomes,Houck PM et al. Arch Intern Med 2004; 164:637-44,延迟抗生素给药的危害?,14,069个 65岁的病人 从美国 3555急诊单位入选 医院内死亡率为10.3%，其中30天死亡率为15.3% 30天死亡的相关因素：延迟8h给药：OR为0.85，95%CI（0.750

4、.96）,Time of initial antibiotic,Meehan et. al., JAMA 1997; 278: 2080-2084,诊断后给予抗生素的时间（h）,校正的30天死亡率OR值（95%CI）,呼吸机相关性肺炎,Luna C, et al. Chest 1997; 111: 676-685 lvarez-Lerma F, et al. Intensive Care Med 1996; 22: 387-394 Rello J, et al AmJ Resp Crit Care Med 1997; 156; 196-200 Kollef MH, et al. Ann Int

5、er Med 1995; 122: 743-748 Clech C, et al. Intensive Xare Med 2004; 30: 1327-1333 Garnacho-Montero J, et al. Intensive Care Med 2005; 31: 649-55,存活率,抗生素治疗不当对病死率的影响,Ibrahim et al. Chest 2000; 118: 146-155,492 例菌血症 APACHE II 分值: 23.4 (8.7) 外科病人 (30.3%) 内科病人 (69.7111:676-685,Clinical importance of delay

6、s in the initiation of appropriate antibiotic treantment (IDAAT) for VAP,A prospective, observational study in 107 VAP patients in MICU,Iregui M et al. Chest 2002;122:262,延误起始不治疗的原因,未能认识重症感染和及时治疗的极端重要性； 未能认识和评估细菌耐药； 未给于抗生素静脉应用即转入病房; 未能即时启动医嘱; 未能执行“多药方案”同时给药(单路输注); 管理/后勤的延误(护理/药房/工勤人员).,Sepsis hand b

7、ook 2007, p.124,铜绿假单胞菌,MRSA,不动杆菌属,Kollef MH Clinical Inf Diseases 31 Suppl 4:131-8, Sept 2000,VAP致病菌与经验性抗生素治疗错误的比例,ATS/IDSA2005HAP指南 晚发、MDR危险因素和所有重症肺炎经验治疗,AJRCCM 2005;171:388-416,铜绿假单胞菌延误治疗,30天死亡率,P0.03,延误抗生素经验治疗2天导致死亡率显著增加,Lodise Jr. TP, et al. AAC 2007;51:3510-15,100个铜绿假单胞菌感染菌血症病人,经验性治疗要求广谱覆盖不等于“大

8、万能”,根据不同类型感染病原谱的流行病学分布： 晚发 VAPMDR-GNB、MRS、Lp BSI葡萄球菌、念珠菌、GNB 结合当地耐药资料 参考先期用药情况 宿主状况和药物不良反应,临床上如何既充分覆盖 又提高靶向性 ? 流行病学资料 危险因素评估,VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,*,*：3周内未住过院和10天内未用过抗菌药物，不覆盖铜绿假单胞菌,VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,与后来分离到的病原菌药敏对照，区分为治

9、疗确当和不确当两种，VAP相关病死率分别为10%（10/100）和27%（4/15）。经验性治疗超广谱抗生素36例中，15例为不确当治疗。,VAP抗菌治疗一律需要广谱覆盖吗？,Leone et al. Crit Care Med 2007;35:379-385,意大利udine教学医院：VAP经验性抗MRSA治疗,2项：加入抗MRSA经验性治疗,CID 2006;42:1764-71,CAP:特定细菌感染的危险因素评估*,* 中华结核和呼吸杂志，2006年10月第29卷第10期 chin J Tuberc Respir Dis, October 2006, Vol 29, No.10,严重脓毒

10、症/脓毒症休克的抗菌治疗,覆盖GNB 院内感染，粒减免疫抑制， 慢性器官衰竭 覆盖GPC MRS高流行（医院或社区） 静脉导管感染 HAP/VAP 真 菌 粒减伴发热 抗菌无效的其他免疫抑制感染 长期广谱抗生素治疗 真菌培养阳性,Sepsis hand book 2007, p.123,经验性治疗如何转为目标治疗?,责任病原体诊断明确 改用选择性窄谱或相对窄谱 微生物检测真阴性 停药 治疗反应很好 短程治疗 其他参考指标 CPIS PCT,临床治疗反应的评价指标问题,SIRS的诊断指标器官感染的相应表现 肺炎的评价还包括：意识水平、痰的性状、氧合状况、气道阻力、肺顺应性等，影像学改善常常较迟，

11、不能作为主要参考指标 发热是重要指标，但不要看成唯一指标,Suspected VAP,MRSA? Pseudomonas? Acinetobacter? ESBLs? Legionella?,Broad Initial Antimicrobial Coverage,Mecrobiology Results?,Cilinical Response?,Longer course if delayed response or NF GNR,Shorter course if good response and non-NF GNR,Narrow antimicrobial coverage base

12、d on culture/susceptibility,Discontinue antimicrobial if culture negative,Fig。1。 Schematic representation of the de-escalation strategy for antimicrobial management of ventilator-associated pneumonia.From left to right:Ventilator-associated pneumonia is suspected,Clinical Pulmonary Infection Score(C

13、PIS),ARRD 1991;143:1121,Figure：Duration of antibiotic therapy according to CPIS,EUR RESPIR REV2007;16:43,Burkhardt O, et al. Eur Respir J. 2010; epublished ahead of print, Feb 25.,Procalcitonin-Based Strategy For Antimicrobial Management in Acute Respiratory Tract Infections,合理的抗生素政策,限制无指征使用 有指征者使用更

14、理想-优化 (optimization) 改善疗效 节约费用 防止和减少耐药, 限制抗生素使用降低耐药目前尚无高级别循证医学证据。“希望抗生素政策完全杜绝耐药性的发展是不现实的” (Davey PG)。 但是没有证据并非没有效果，因此决不应该否定抗生素政策的制定和执行。 O Grady et al.李继光主译 辽宁教育出版社1999,124,大环内酯类销量与PRSP的耐药率,耐药率(%),大环内酯类使用量(DDD/1000),一项来自欧洲16个国家对PRSP耐药率回归性分析研究显示：大环内酯类抗菌药物的使用增加了PNSP的耐药率,Werner C et al. Emerging Infecti

15、ous Diseases. Vol. 10, No. 3, March 2004,0,10,20,30,40,50,60,0,CI=95% r=0.88 P0.001,1,2,3,4,5,6,7,在美国合理用药运动对肺球耐药的影响, 抗生素政策目标的制定应当分步骤（或层次） 第一目标: 改变治疗实践 第二目标: 较少费用、提高处方质量、限制耐药等 Mant等认为最容易犯的错误是好高骛远 研究设计和执行要非常科学、严格，周期可能需要较长，防止急功近利。 结果评价受许多因素影响，结论要避免简单化。,联合与单药治疗的随机试验,参加中心:美、加28个ICU. 病例数:740例疑诊VAP患者. 方法:

16、美罗培南1.0q8h+环丙0.4q12h Vs 美罗培南1.0q8h 结果: d28 病死率 RR 1.05; 95%CI 0.78-1.42;P=0.74 住ICU时间 住院总时间 临床和细菌学反应率 NS 细菌耐药率 艰难梭菌出现率 亚组分析 (铜绿,不动,MDR-GNB) 细菌清除率 61.9% Vs 29.9%, P=0.05 临床有效率 NS 结论 1. 低危难治性GNB:单药与联合治疗结果相似; 2. 高危难治性GNB :联合治疗可以获得较好细菌学和临床疗效. Weistein RA . 2008 Joint ICAAC/IDSA,42例 EMRSA-15菌血症患者的回顾性分析 病

17、原菌对利福平敏感，患者使用万古霉素和利福平治疗的病死率是4% 使用万古霉素和利福平治疗患者的病原菌在治疗过程中变成对利福平耐药，则病死率为38% 病原菌对利福平耐药或有使用利福平禁忌症的患者，病死率可达78% (P 0.0001),Burnie J et al. Clin Infect Dis 2000; 31: 684-9,MRSA菌血症 单药治疗vs 联合治疗,经验性抗菌治疗的不足,抗生素选择盲目性较大，增加选择性压力，也造成资源浪费 临床判断与决策难度大，受个人因素影响 给不规范行为留下空隙,目标治疗的关键 病原学诊断,当前病原学诊断中存在的问题,不重视，送检率低 标本采集不规范 实验室设备和技术落后，观念