高苯丙氨酸血症ppt课件

1、.,高苯丙氨酸血症 （hyperhenylalaninemia HPA),.,定 义,将血浆苯丙氨酸浓度高于120u mol/L（2mg/dl）统称为HPA。,.,HPA分类,苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷 PAH的辅酶四氢生物喋呤（BH4 ）缺乏,.,PAH缺乏者可分为3型,大于或等于1200umol/L（20mg/dl）者为经典型苯丙酮尿症（简称PKU） 360-1200umol/L（6-20mg/L）为中等型HPA 小于360umol/L（6mg/dl）为轻型HPA。,.,经典型苯丙酮尿症,.,病因,染色体基因突变导致肝脏中苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺陷从而引起苯丙氨酸(Phe)代谢障碍所致

2、 ,尿中排出大量的苯丙酮酸等代谢产物而得名。本病常引起中枢神经系统的损伤。,.,发病率,日本发病率较低为1/73,000 我国PKU发病率为1/11307 美国1/10,059 北爱尔兰为1/4,404 德国1/6,971,.,苯丙氨酸,酪氨酸,多巴,苯乙酸,苯丙酮酸,苯乳酸,对羟苯丙酮酸,尿黑酸,CO2+H2O,多巴醌,多巴胺,黑色素,去甲肾上腺素,肾上腺素,PAH,.,遗传特点,常染色体隐性遗传性疾病，特点有: 患儿为纯合子 父母为基因携带者 每生一胎25%可能为PKU患儿 男女发病机会均等 近亲结婚子女发病率高,.,.,分子生物学,PAH相关基因位于第12号染色体长臂。目前世界范围内已报

3、告了超过440种基因突变 ，我国发现有40余种 。,.,临床表现,新生儿期表现无异常 未经治疗的患儿3-4月出现精神、运动发育迟缓 发色变黄，皮肤白，鼠尿味 进行性智力损害,.,.,.,新生儿筛查,采血部位：足跟部末梢血 时间：生后3-7天（至少哺乳6-7次） 检测方法：Guthrie法或荧光法,.,实验室检查,血氨基酸测定：采用氨基酸分析仪、高效液相色谱仪、荧光法测定血苯丙氨酸、酪氨酸浓度，可应用于筛查阳性患儿的确诊。 尿喋呤谱分析 ：鉴别 PKU和BH4缺乏症的主要方法 尿三氯化铁；2、4-二硝基苯肼试验,.,影像学检查,MRI检查为好。主要为脑白质改变，包括髓鞘生成障碍 和脱髓鞘改变。症

4、状严重程度和MRI异常程度无一定相关性。,.,诊 断,新生儿期：筛查阳性结果应复查，用定量法精确测定。 新生儿期以后：根据临床表现及实验室检查（血氨基酸测定，尿喋呤谱分析）可确定诊断 。,.,鉴别诊断,中等型高苯丙氨酸血症：Phe浓度360-1200umol/L（6-20mg/dL）, 临床表现与经典型PKU相似。采用与经典型PKU相同的治疗方案，此型预后较好。 轻型高苯丙氨酸血症: Phe浓度在120-360umol/L（26mg/dl）之间，此型HPA通常不需要治疗，但需密切随访，监测血Phe的浓度。 四氢生物喋呤（BH4 ）缺乏引起的高苯丙氨酸血症,.,治 疗,低苯丙氨酸饮食疗法 使苯丙

5、氨酸的摄入量能保证生长和代谢的最低需要量并且不引起脑的损害,.,治疗奶粉,上海华夏2号 日本森永奶粉 由近似人乳蛋白的氨基酸组成，去除Phe或低Phe氨基酸混合粉作为主要氮源，添加了必要的碳水化合物、脂肪、维生素和微量元素而制成的粉末状物质，加水冲调后类似奶液，故人们习惯将它们称为“奶粉”。,.,治疗方案的改进,何时需行饮食治疗？ 治疗时的监测 热能摄入 蛋白质（氮源）的摄入:婴儿期不得少于 2g/(kgd)，幼儿期不得少于1.51.8g/(kgd)，学龄期以后也不得少于1.01.2g/(kgd),.,治疗方案的改进,注意监测Phe浓度，防止Phe长期低于120umol/L（2mg/dl） P

6、he缺乏综合征：表现为发育停止、食欲不振、呕吐、腹泻、皮疹、脱发、低蛋白血症、贫血、低血糖和骨质疏松症等，严重者还会导致死亡,.,.,治疗中应注意的几个问题,关于母乳 喂养 注意各种天然蛋白摄入 ，全方位营养的维持 治疗奶粉其渗透压较体液为高，强调两次奶之间喂水 治疗奶粉可加入桔汁、橙汁、苹果汁等果汁中饮用 饮食疗法需在医师和营养师的指导下进行,.,低Phe饮食疗法要持续到多少岁？,国际上尚无定论，但都认为至少要坚持到青春期发育成熟。日本学者主张尽可能延长治疗时间，至少成年以前均有必要进行严格的饮食控制，是否要终生治疗仍有争议。,.,酶治疗和基因治疗,酶替代疗法：是一种理想的治疗方法，但由于安

7、全性、稳定性、排异反应等方面的限制，尚未能找到具有治疗价值的制剂。 基因治疗：修正缺陷的基因，是治疗PKU的根本途径。但是，PKU的基因治疗尚处在动物实验阶段，离临床应用还有相当的距离。,.,预 后,治疗越早，预后越好 出生后1个月内接受治疗者多数可以不出现智力损害,.,母亲苯丙酮尿症对胎儿的影响,母亲体内升高的Phe对胎儿脑发育有影响 应在妊娠前半年开始严格控制血Phe浓度在300360mol/L（56mg/dl）以下，直至分娩，以免影响胎儿神经系统的发育,.,四氢生物蝶呤缺乏症,.,概 念,由于PAH辅酶四氢生物蝶呤缺乏，致早期采用低Phe饮食治疗仍出现进行性神经系统损害。故称四氢生物蝶呤

8、缺乏症。 至今已发现有4种酶：PTPS缺乏型，占58%；DHPR缺乏型，占35%；GTPCH缺乏型，占3%；PCD缺乏型，占4%。,.,临床表现,BH4D早期，除了血Phe增高外，无任何临床表现 患儿经治疗后，血Phe虽很快下降至正常或接近正常，但仍出现进行性的神经系统损害症状。往往在生后3个月后逐渐出现躯干肌张力低下、四肢肌张力增高,.,发病机制,四氢生物蝶呤（BH4）是苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸三种芳香族氨基酸羟化酶的辅酶。 BH4缺乏阻碍了苯丙氨酸的代谢，导致血Phe浓度增高，出现类似与经典型PKU的代谢异常 由于酪氨酸、色氨酸羟化酶活性下降，导致神经递质前质左旋多巴和5羟色氨酸生成受阻，

9、从而影响了脑内神经递质多巴胺、5羟色胺的合成，患者出现严重的神经系统损害的症状和体征，故后果比经典型PKU更严重，预后更差。,.,实验室检查,尿液蝶呤分析：是筛查BH4D的有效方法 BH4负荷试验 ：BH4缺乏者，当给予BH4后，因苯丙氨酸羟化酶活性恢复，血Phe明显下降；经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化 特异酶的测定,.,治 疗,一经诊断为BH4缺乏症，应立即给予BH4和神经递质前质L-DOPA，5-羟色氨酸(5-HTP)联合治疗 无BH4药物，饮食治疗和L-DOPA，5-HTP联合治疗,.,预 后,生后3个月内开始用BH4联合神经递质前质L-DOPA，5-羟色氨酸(5-HTP)联合治疗，且治疗期间血Phe浓度控制在正常水平者，智能发育良好,.,预防,避