化疗相关性肝损伤诊治ppt课件

1、化疗相关性肝损伤诊治,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的高危因素,药物性肝损伤的防治,drug-induced liver injury,DILI，是指人体暴露于常规剂量或高剂量药物后，因药物本身或其代谢产物对肝脏的直接毒性，或人体对药物或其代谢产物产生过敏或代谢特异质反应，而导致的肝脏损伤 临床表现可以从无任何症状，发展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡,药物性肝损伤,1 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 1999,8(4): 275-283. 2 Eur J Clin Pharma

2、col, 2005,61(2): 135-143. 3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20. 4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.,药物性肝损伤的流行病学,美国在新英格兰杂志报道： 占住院肝病患者的2%5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50%,我国 ：占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2%,中国DILI数据-抗肿瘤药物高居第5位,汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文 共纳入24112

3、例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况,5,Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.,最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药-31.3% 2. 中草药-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾体抗炎药-7.6% 5. 抗肿瘤药-4.7%,抗肿瘤药物与急性肝衰竭,2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭患者 结果显示:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗肿瘤药物引起2,1 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754. 2 J Clin Pharmacol. 20

4、13;53(4):435-43.,2002年，美国一项调查研究表明，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因1,Step1.最初的细胞损伤：直接细胞应激、线粒体抑制或代谢异常、特异免疫反应 导致炎症细胞因子的释放 Step2.线粒体功能损伤 Step3.细胞凋亡及细胞坏死,1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053. 2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.,DILI机制-3步模型,炎症的循环级联放大反应,DILI激活的免疫细胞/反应产生炎症介质

5、导致肝细胞死亡 坏死的肝细胞释放炎症因子，发生炎症反应，循环作用刺激DILI Step13，对肝细胞死亡通路进一步发挥促进、调节作用,1 Holt M P, et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6. 2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.,药物性肝损伤-排他性诊断,急性 90%以上，3个月为界。慢性不足10%，少数胆汁淤积型延迟（1年）。 多发生于给药后5-90天。 诊断依据：基于病史、可疑用药、除外其他肝病。,DILI的临床表现： 绝大多数轻症患者没有相应的

6、临床症状，少数有非特异性症状，症状明显者多为重症 DILI的生化指标： 谷丙转氨酶（ALT）：主要指标，用于监测和调整药物用量 谷草转氨酶（AST）：ALT 的补充检查指标，不能单独使用 碱性磷酸酶（APL）：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标 总胆红素（TB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标,有与DILI发病规律相一致的时序关系：初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在59O d内。停药后出现肝细胞型损伤的潜伏期 15 d，出现胆汁淤积型和混合型肝损伤的潜伏期 30 d (除慢代谢药物外) 。有停药后，肝细胞损伤型的血清ALT峰值水平在8 d内下降 5O(高度提示)，或30 d内下降 5O

7、% (提示)；胆汁淤积型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降 5O%（提示） 既往是否有该药导致肝损伤的相关报道。 必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤。 再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。 符合以上诊断标准的 + ，或前3项中有2项符，加上第项，可基本诊断为药物性肝损伤,DILI临床诊断标准,不符合药物性肝损伤的常见潜伏期。即服药前已出现肝损伤，或停药后发生肝细胞型损伤的间期 15 d，发生胆汁淤积型或混合型肝损伤 3O d(除慢代谢药物外)。 停药后肝脏异常升高指标不能迅速恢复。在肝细胞损伤型中，血清ALT峰值水平在30 d

8、内下降 5O% ；在胆汁淤积型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d内下降5ULN，持续2周以上； (3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN； (4)ALT或AST3ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多。 Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，血清TB 2ULN， 由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准。,再用药指征(无明显的肝脏基础疾病),脉冲式给药 1.前次治疗出现ALT

9、/AST、ALP3级、TB1毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案； 2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案； 3.如果再次用药后出现ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停药。,再用药指征(无明显的肝脏基础疾病),口服或持续给药 1.出现1-2级转氨酶升高（ 5ULN），无论TB水平正常与否，即应停药并保肝治疗。当转氨酶降至1级，TB水平正常，可减量后重新给药； 3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物。,部分化疗药物肝损伤后

10、剂量调整,Field KM, et al. Lancet Oncol. 2008; 9(12):1181-90.,内容提要,药物性肝损伤概况和诊断,引起肝损伤的常见化疗药物、剂量调整,药物性肝损伤的相关因素,药物性肝损伤的防治,1.仔细询问基础肝病和药物过敏史； 2.选择性避免肝毒性化疗药物； 3.尽量避免合并使用其他CYP450抑制剂； 4.减少同时使用的药物的种类；,能够预防吗？如何预防？,抗肿瘤治疗期间,化疗期间 密切监测肝功能变化 不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药 合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗 有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物？ 有肝脏基础

11、疾病患者，化疗后随访监测,HBV阳性患者的化疗,预防性使用保肝药物？,合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群 初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者 必须联合使用多种药物者 联用其他慢性病药物治疗中 药物过敏或DILI史者，预防性保肝？,有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药,文献复习：是否可以在抗肿瘤治疗前或同时对于有肝脏基础疾病患者或既往治疗后出现肝损伤的患者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定。,DILI的处理流程,# 对于起病急、重的患者可考虑使用非特异解毒剂包括螯合剂、二巯丙醇、青霉胺、巯丁二酸、巯乙胺、喷替酸钙钠、依地酸钙钠, 或采用血液透析、