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文档简介
1、新型抗体临床前研究,2016,新型抗体研究概况 新型抗体毒性风险 新型抗体临床前安全性评价案例 抗体临床前安全性评价一般原则 新型抗体临床前安全性评价策略,报告内容,本次报告仅介绍以下新型抗体: 抗体-药物偶联物(Antibody-drug conjugate,ADC) 工程抗体(Engineered antibody) 双特异性抗体(Bispecific antibody) 非免疫球蛋白配体(Non-immunoglobulin ligands),新型抗体概况,新型抗体概况 抗体分子一般结构,轻链,可变区(CDR),重链,铰链区,新型抗体概况 ADC结构,抗体分子,小分子毒素,人源化单抗 (
2、IgG1),微管蛋白聚合抑制剂 Maytansines (DM1, DM4) Auristatins (MMAE, MMAF) DNA 损伤剂 Calicheamicins Duocarmycins Anthracyclines (doxorubicin),连接分子,化学键:二硫键、腙键、肽键 连接部位:Fc HC LC,新型抗体概况 工程抗体结构,工程抗体( Engineered antibody):恒定区或可变区进行改构, 糖基化或氨基酸突变较多,新型抗体概况 双特异抗体结构,靶点1,靶点2,双特异抗体(bispecific antibodies):两个CDR区分别作用于不同靶点,如靶点1
3、为药效学靶点、靶点2为免疫细胞活化靶点,新型抗体概况 非免疫球蛋白配体结构,锚蛋白重复片段(ankyrin-like repeats):自然界遍存在于生物体中的一种蛋白质序列模体,新型抗体概况 非免疫球蛋白配体结构,Monobody技术:以III型纤维蛋白结构域为骨架,连接抗体可变区的非免疫球蛋白配体,FN 3,CDR,新型抗体概况 非免疫球蛋白配体结构,Nanobody技术:即为单结构域抗体( single-domain antibody,sdAb),仅保留单个抗体可变区的抗体片段,分子量大; 组织穿透性有限; 生产成本高; 用药剂量较大; 可能存在免疫原性; ,新型抗体概况 传统单克隆抗体
4、面临问题,将细胞毒药物选择性投递到靶组织中 提高靶组织药物浓度 降低系统性暴露,新型抗体概况 ADC优势,减毒增效,Chemotherapy,Chemotherapy,药物剂量,毒作用剂量 (MTD),药效剂量 (MED),治疗窗,治疗窗,化疗,毒作用剂量 (MTD),药效剂量 (MED),ADC,改构Fc段,改进体内药动学行为 改构Fc段,提高或降低ADCC和CDC作用 改变糖基化,降低免疫原性 改构Fab段,提高与靶抗原的亲和力,提高药效,新型抗体概况 工程抗体优势,靶向作用+免疫细胞激活作用,新型抗体概况 双特异抗体优势,Chemotherapy,无抗体支架,对配体修饰实现抗体样治疗功能
5、; 分子量小,约为抗体1/10; 组织穿透性好; 生产成本较低; 免疫原性较小; 不需要翻译后修饰。,新型抗体概况 非免疫球蛋白配体优势,2015抗体研究情况 8个抗体(alirocumab、evolocumab、daratumumab、dinutuximab、idarucizumab、mepolizumab、elotuzumab、necitumumab)获批准上市 53个进入临床III期(2014年为39个),新型抗体概况 抗体药物进展,数据来源:Janice M. Reichert Antibodies to watch in 2016,2001年10月首例ADC药物Mylotarg (g
6、emtuzumab ozogamicin)经FDA批准上市, 2010年由FDA撤市; 2011年2月第2例ADC药物Adcetris(Brentuximab vedotin)经FDA批准上市; 2013年2月第3例ADC药物Kadcyla (Trastuzumab emtansine )经FDA批准上市。,新型抗体概况 已批准ADC药物,2012年协和发酵麒麟的mogamalizumab,首例糖基化抗体,用于CC-趋化因子受体4 (CCR4)表达T细胞白血病-淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的成年患者; 2013年11月Genentech的糖基化抗体obinutuzumab (靶点为CD
7、20)治疗难治性慢性淋巴细胞白血病 ; Ecromeximab,Benralizumab等。,新型抗体概况 已批准的工程抗体,Amgen的双特异抗体blinatumomab(CD19和CD3特异性)治疗急性B淋巴细胞白血病 ;2014年12月由FDA批准上市 Trion Pharma的双特异抗体Catumaxomab ( EpCAM和CD3特异性)治疗 EpCAM阳性肿瘤,2009年4月由EMA批准上市,新型抗体概况 已批准的双特异性单抗,处于临床或临床前试验阶段,尚无获批药物 AGN-150998由Allergan公司开发,VEGF和PDGFB靶点,用于治疗湿性AMD,处于临床a,新型抗体概
8、况 非免疫球蛋白配体,新型抗体研究概况 新型抗体毒性风险 新型抗体临床前安全性评价案例 抗体临床前安全性评价一般原则 新型抗体临床前安全性评价策略,报告内容,抗体分子:生物大分子性质(免疫原性、过敏原性、ADCC作用、CDC作用)、抗原介导的靶向结合和非特异性结合毒性、免疫细胞Fc受体结合或胞饮作用 连接分子:腙键、二硫键、肽键,影响细胞毒药物的解离:脱靶毒性 细胞毒药物:决定ADC的主要毒效应谱 DAR:24治疗窗最大,DAR过高易被视为异物,DAR过低携带效率低 工艺复杂:抗体结构变化可能造成聚合、裂解、空间结构变化,新型抗体毒性风险 ADC毒性风险,FDA对IND中20个ADC药物总结:
9、 动物试验:主要为造血系统毒性、肝毒性和生殖毒性,部分还存在皮肤毒性和肾毒性。 临床试验:小分子细胞毒药物引起的骨髓抑制相关作用(中性粒细胞减少、败血症和出血)、肝毒性和肾毒性、注射反应。,新型抗体毒性风险 ADC临床前及临床试验常见毒性,结合到两个不同的抗原 细胞因子释放 免疫原性多样 半衰期改变,新型抗体毒性风险 双特异抗体毒性风险,Catumaxomab进行一系列种属交叉反应试验,包括狨猴、食蟹猴、恒河猴均为不相关动物。未进行长毒试验,仅进行有限的急毒试验,无明显毒性。 Blinatumomab临床前主要为免疫系统相关毒性,如WBC、LYM、LUC减少、T、B、NK、NKT细胞耗竭、脾脏
10、减轻及脾脏白髓细胞减少、多数淋巴结淋巴细胞减少。,新型抗体毒性风险 双特异抗体临床前毒性风险,Catumaxomab临床使用主要副作用为发热、疼痛、恶心和呕吐,主要与细胞因子释放有关。 Blinatumomab说明书黑框警告两个副作用:细胞因子释放综合征、神经毒性,可危及生命或致死。临床试验中还可见可见发热、头痛、周围水肿、发热性中性粒细胞减少、恶心、低血钾、震颤、皮疹和便秘等不良反应,新型抗体临床前及临床毒性风险 双特异单抗临床试验中发现的毒性,新型抗体研究概况 新型抗体毒性风险 新型抗体临床前安全性评价案例 抗体临床前安全性评价一般原则 新型抗体临床前安全性评价策略,报告内容,T-DM1(
11、Trastuzumab emtansine )是Roche开发用于HER2高表达的乳腺癌的ADC药物,2013年2月22日由FDA批准上市 Trastuzumab(针对HER2)+ mertansine 通过二硫键连接,新型抗体临床前安全性评价案例 Kadcyla,新型抗体临床前安全性评价案例 Kadcyla,三个月重复给药毒性试验设计: 0、3、10、30 mg/kg 每3周给药一次、共4次 给药途径:静脉注射 指标:体重;临床观察、摄食量、临床病理学、眼科检查、体格检查、神经学检查、ECGs、毒代动力学评价、免疫原性和免疫毒性、大体病理学、组织病理学,新型抗体临床前安全性评价案例 Kadc
12、yla,2014年12月Amgen的的双特异抗体blinatumomab(CD19和CD3特异性)治疗急性B淋巴细胞白血病 靶点为CD19+B淋巴细胞,衔接CD3+T细胞 组织交叉显示仅与人和大猩猩T、B淋巴细胞结合,新型抗体临床前安全性评价案例 Blinatumomab,新型抗体临床前安全性评价案例 Blinatumomab,三个月小鼠重复给药毒性试验设计: 0、0.2、1、5 mg/kg/次,每天两次,共13周,恢复期4周 给药途径:皮下给药 指标:体重、临床观察、摄食量、临床病理学(血液学、凝血、血清生化)、眼科检查、免疫细胞表型、大体病理学。组织病理学、免疫原性、毒代动力学检查。未进行
13、尿液检查。,新型抗体临床前安全性评价案例 Blinatumomab,5周黑猩猩重复给药毒性试验设计 2001年启动该试验,而小鼠4周和13周试验分别于2011和2012年启动 遵从GLP,提供QA声明 0(1只雌性)和0.1 ug/kg(雌雄各1只),每周一次,共5次 给药途径:静脉给药 指标:体重、临床观察、摄食量、临床病理学(血液学、凝血、血清生化、尿液分析)、给药部位观察、淋巴结活检、毒代动力学、细胞因子检查、眼科检查、伴随安全药理(血压、体温、心电图)、体格检查、免疫细胞检查。未进行解剖终点相关(大体病理、组织病理学、脏器重量)的检查。,新型抗体临床前评价案例 Blinatumomab
14、,2013年11月Genentech的糖基化抗体obinutuzumab治疗难治性慢性淋巴细胞白血病 ; 工程化后减少海藻糖分子,ADCC作用高于美罗华,与FcRIIIa/b的亲和力也高于美罗华; 组织交叉显示与人和猴有交叉,啮齿类动物不交叉。,新型抗体临床前评价案例 Obinutuzumab,新型抗体临床前评价案例 Obinutuzumab,三个月食蟹猴重复给药毒性试验设计: 0,10,30,100 mg/kg,每周一次,共13周,恢复期37周 给药途径:静脉滴注(30分钟) 指标:体重、临床观察、摄食量、临床病理学(血液学、凝血、血清生化、尿液检查)、眼科检查、免疫细胞表型、大体病理学、组
15、织病理学、免疫原性、毒代动力学检查、细胞因子检查。,新型抗体临床前评价案例 Obinutuzumab,新型抗体研究概况 新型抗体临床前及临床毒性风险 新型抗体临床前安全性评价案例 抗体临床前安全性评价一般原则 新型抗体临床前安全性评价策略,报告内容,组织交叉反应试验:确定动物模型和预测非靶组织毒性 安全药理试验:心血管、呼吸、种属,根据研究需要必要时可采用离体器官或其他非完整动物 药代/毒代动力学:吸收、分布,代谢一般不需要 单次给药毒性试验:尽可能暴露出受试物的毒性反应 重复给药毒性试验:试验动物、给药剂量给药途径、给药周期、恢复期应进行科学的设计。 免疫毒性试验 遗传毒性试验:单抗一般不进
16、行 王海学等单抗类生物制品非临床研究和评价的考虑要点,单克隆抗体安全性评价一般考虑 试验类型,遗传毒性试验:单抗一般不进行 生殖和发育毒性:根据产品、临床适应症和拟用患者人群 致癌试验:标准致癌试验一般不适用 局部用药耐受性:可整合在单次和重复毒性试验中,单克隆抗体安全性评价一般考虑 试验类型,王海学等单抗类生物制品非临床研究和评价的考虑要点,生物活性/药效学研究 动物种属/模型选择 动物数/性别 给药途径/剂量选择 免疫原性,单克隆抗体安全性评价一般考虑 重点关注,王海学等单抗类生物制品非临床研究和评价的考虑要点,尚无针对性的指导原则 根据ICH S6(生物技术药),治疗类生物制品 多数新型
17、抗体为抗肿瘤药物,参考ICHS9,抗肿瘤药物 2011年的ICH S6 append:包含ADC的要求 基于科学性的case-by-case原则,新型抗体安全性评价策略 指导原则,新型抗体研究概况 新型抗体床毒性风险 新型抗体临床前安全性评价案例 抗体临床前安全性评价一般原则 新型抗体临床前安全性评价策略,报告内容,新型抗体本质上为抗体,通过抗原抗体特异性结合起作用,根据组织交叉反应结果选择动物种属; 非免疫球蛋白配体如Monobody和Nanobody存在多肽类生物制品性质;,新型抗体安全性评价策略 动物种属选择,ADC至少在一个种属上进行游离小分子毒素的安全性评价,大分子抗体通常无严重毒性
18、,常根据药效学剂量和临床拟用剂量选择毒理学剂量; 给药期限设置根据抗体分子的药代和临床拟用频率;ADC药物系统暴露主要由抗体分子决定。需注意改构抗体的药代特性变化; 非免疫球蛋白抗体不具有抗体特性,而与多肽类似。,新型抗体安全性评价策略 剂量/给药期限/给药周期设置,常规终点: 体重、摄食量、临床观察、临床病理学、眼科检查、体 格检查、安全药理指标、大体病理学、组织病理学 免疫毒性: 免疫球蛋白、补体、免疫细胞表型、免疫组织化学 特异性指标: 特殊亚型的细胞分群、细胞因子、可能毒性的监测指标 药效学指标: 受体占位,新型抗体安全性评价策略 毒理学终点,参考ICH S9,肿瘤适应症的新型抗体无需特别关注生殖毒性和遗传毒性,但细胞毒药物存在该方面风险; 其余适应症需要进行生殖毒性; 遗传毒性一般不适用,ADC中小分子可进行该项检查。,新型抗体安全性评价策略 生殖毒性和遗传毒性,Case by Case原则 检测方法的开发(针对新型抗体的结构特点进行个性化开发)
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