肿瘤治疗新进展科普

1、肿瘤治疗新进展 靶向和免疫治疗篇,安徽省肿瘤医院 胡长路主任 2016、11、26,肿瘤免疫治疗-冉冉升起的明星,肿瘤免疫治疗很早就开始研究，但在临床治疗中一直是理论上的巨人，行动上的矮子。,患者故事CAR-T细胞治疗成功的招牌女孩,CAR-T细胞治疗最成功的一个案例是美国的Emily Whitehead，5岁时，她被诊断患有急性淋巴细胞白血病。医学上，85%的急性淋巴细胞白血病患儿来说，化疗可以治愈，但对于Emily Whitehead并非如此，在进行首轮化疗时发生感染，差点失去双腿。后来病情复发，她又接受了治疗，并排期做骨髓移植手术。等待治疗期间，病情再次恶化，这时医生们已经无计可施了。,

2、在此情况下，宾夕法尼亚大学的科学家从6岁大的Emily身体里抽血提取她的白细胞，进行遗传改造成而成为CAR-T细胞，然后再输回体内，以攻击癌细胞。但这些细胞在攻击了癌细胞的同时，艾米丽连续几天发高烧，并戴上了呼吸机。一名医生对她的家人说，她活过当晚的几率只有千分之一。,但是，奇迹出现了艾米丽在7岁生日那天苏醒，身体逐渐康复。两年后，她依然健康，能弹钢琴，与狗狗玩耍，后来还上学了。艾米丽已经成为这种全新疗法的招牌人物。,CAR-T,CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是

3、近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和其它免疫疗法类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是不同的是，这是一种细胞疗法，而不是一种药。,CAR-T细胞治疗过程,CAR T细胞技术应用于临床，包括CAR-T细胞的制备及回输，具体流程分为5个步骤： (1)从癌症患者外周血或者单采单个核细胞中分离出T细胞； (2)利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的CAR结构转入T细胞；,(3)体外培养，大量扩增CAR-T细胞至治疗所需剂量，一般需要几十亿到上百亿，一般以每公斤体重计算所需剂量； (4)进行回输之前的清髓治疗，一般为化疗，一方面可以清除免疫抑制细胞，另外可以减少肿瘤负荷从而起

4、到增强疗效的作用； (5)回输CAR-T细胞，观察疗效并严密监测不良反应。,教会免疫细胞去打击癌细胞,CAR-T细胞治疗实体肿瘤,CAR-T细胞治疗应用的另一个领域是实体瘤。但治疗效果并不理想，根源在于实体瘤具有一系列不同于血液系统肿瘤的特征，不同类型实体瘤具有不同的免疫抑制机制，CAR-T细胞难以进人肿瘤组织而发挥抗肿瘤作用，而且实体瘤中缺乏像CD19、CD20这样相对较理想的特异性表面标记。实体瘤中很少有表达于肿瘤细胞表面的肿瘤特异性表面抗原，从而能够避免正常组织或细胞类型受到免疫攻击。,患者故事PD-1免疫治疗肺癌成功的真实案例,肺癌每年光是美国就导致了200,000例死亡。 David

5、 Gobin, 64岁，2008 年诊断为肺癌. David Gobin是巴尔的摩的退休警察，58岁时被诊断为肺癌。他的右肺被手术切除。他的精神也被大剂量化疗摧毁了，而且化疗还失败了。,2010年晚些时候，他参加了Bristol-Myers的一种叫PD-1的药物试验。这种药能将免疫系统的刹车撤走。整个试验计划需要在2年内每2周进行一次1小时的输药。 四个月后，扫描显示他的瘤体有了明显的改善。不过，当二年后实验结束的时候，残存的瘤子还在扫描上，只不过再也没有长大。 “每次扫描，我们看到那团东西在萎缩”，他在Hopkins医院的肿瘤医生Julie Brahmer这么说，“按我第一次见他时肿瘤的生长

6、速度，他现在已不在世上了。”,Gobin先生的肺动过手术，气短，所以他得经常休息。不过，他也没有什么怨言。在他被用一种药，现叫nivolumab，之前，他被二次告知，他还能活不到一年。可至今他没有用药的时间都23个月了。 “我仍然还有点癌。它就在那里”，他说，“不过，它啥事也没做。” 多数科研者相信，要扩大免疫治疗的疗效需要把几种处理结合起来。,PD-1，PD-L1和肿瘤免疫治疗,PD-1全称程序性死亡受体1，英文名字为programmed death 1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的

7、意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。,PD-L1全称程序性死亡受体-配体1，英文名字 programmed cell death-Ligand 1，是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。,肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击

8、信号。,PD-1是通过解除肿瘤细胞逃避免疫系统的新型免疫疗法。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。,Gobin先生使用的是PD-1单抗，现叫nivolumab。 肿瘤免疫治疗前景远大，已经在许多肿瘤中进行临床试验，并取得疗效。,靶向治疗,靶向治疗的兴起开始于上世纪末。如淋巴瘤，肺癌、乳腺癌等的治疗。 靶向治疗常见的作用靶点是VEGFR,EGFR,VEGF,酪氨酸激酶，细胞内的信号传导通路及肿瘤血管等。,EGFR及信号通路,抗血管生成药物的作用机制,贝伐株单抗,抗VEGFR

9、2单抗 （雷莫芦单抗）,小分子VEGFR TKIs,内皮细胞,抗VEGFR1单抗,可溶性VEGF 受体,Ferrara 144(5): 646-74.,抗血管生成靶向药物，通过抑制肿瘤血管生成，“遏制肿瘤”,靶向治疗指针对明确的致癌位点（靶点）而设计的药物进行治疗的手段,肿瘤的靶向治疗特点,靶向抗肿瘤药物的优势： 选择性高（精确靶向） 毒性低（副反应小？）,NSCLC, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Version 1.2016,肿瘤靶向治疗的普遍适用原则,同一种疾病有不同的靶点， 患者可以用不同的药物医治 同病异治,只要患者对某

10、一类药物敏感，不的 疾病也可以用同一种药物来医治 异病同治,目前中国CFDA已批准的靶向药物,2014 2005 2007 2013 2015,易瑞沙,特罗凯,阿帕替尼,赛可瑞,安维汀,不是所有的靶向药物都需要进行靶点检测,阿帕替尼-我国自主知识产权的靶向药,阿帕替尼高度选择性抑制VEGFR-21-2,1 Ferrara N, et al. Nature. 2005;438(7070):967-74. 2. Data on file.,VEGF/VEGFR2介导的信号级联通路可以调控血管内皮细胞的增殖、迁移、存活和通透性改变，促进血管新生。 靶向药高度选择性结合VEGFR2，阻断下游信号转导，

11、强效抗肿瘤血管生成。,*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2,阿帕替尼的适应症,用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌患者。,*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2,例：阿帕替尼强效抑制肿瘤血管生成,实验证实随着阿帕替尼浓度增加，血管芽生减少,Data on file.,阿帕替尼对VEGFR-2高度选择性,参考文献：甲磺酸阿帕替尼片说明书,*VEGFR-2：血管内皮生长因子受体-2,血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤生长的重要靶点，其中VEGFR2信号转导通路在肿瘤周围血管生成起主要作用，阻断该信号通路, 能够抑制实体瘤的生长和转移，同时有关分析

12、显示VEGFR2高表达，死亡风险显著升高。 阿帕替尼对VEGFR-2具有高度选择性，期临床研究中，阿帕替尼治疗肺、肝、胃、结直肠、食管、乳腺、卵巢等多种富血管实体瘤均有明显获益。,阿帕替尼有效控制疾病，显著降低死亡风险,中心研究者评价委员会评定：阿帕替尼疾病控制率可达42.05%,Jin Li, et al. ASCO 2014. Abstract #4003.,对照 艾坦,靶向药显著延长患者生存时间,靶向药组中位总生存期*显著延长,靶向药组无进展生存期*显著延长,Jin Li, et al. ASCO 2014. Abstract #4003.,*总生存期：至因任何原因引起死亡的时间； 无进

13、展生存期：至出现肿瘤进展或死亡的时间,阿帕替尼最佳用药时机,阿帕替尼主要用于二线化疗失败后的患者，三线治疗的患者,不可耐受化疗或不愿意接受化疗的患者，可以一、二线使用阿帕替尼,不主张三、四线化疗失败后再用阿帕替尼 ，过晚使用其疗效会受到一定的影响,如何服用靶向药？,抗血管生成治疗副反应与处理,1.高血压 2.蛋白尿 3.手足综合症 4.腹泻 5.骨髓抑制 6.出血 具体用药请遵医嘱,高血压发生机制,机制 抗VEGFR治疗抑制VEGFR本身的血管扩张效应 减少了具有血管扩张作用的一氧化氮的生成、造成血管收缩 由于抗血管生成治疗本身的血管退化作用使外周阻力增加，从而引起高血压 高危因素 年龄大于6

14、5岁 生活方式（如抽烟、饮酒、肥胖、盐分摄入） 家族史 糖尿病,高血压处理,预防与监测： 密切监测患者高血压发展与恶化的情况 高血压患者在开始阿帕替尼治疗前，血压应得到适当控制，但不推荐使用预防性降压治疗。 高血压处理： 1，2级积极采用降压治疗，继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上高血压，则下调一个剂量服用阿帕替尼 4级暂停用药，降压治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼,蛋白尿发生机制,机制 有研究认为VEGF-VEGFR信号传导通路调节肾小球血管通透性 抑制VEGF可能导致肾小球内皮细胞和上皮细胞 （足细胞） 的破坏

15、，产生蛋白尿。肾小球损伤可能会增加VEGF抑制剂的蛋白尿发生率。 一般为无症状蛋白尿，3级以上较少见 高危因素 有潜在的肾功能疾病 行肾切除术后 不可控制的高血压 糖尿病 免疫抑制患者,蛋白尿处理,预防与监测： 密切监测尿蛋白 除非已进行24小时尿液收集评价，否则应通过尿试纸评价蛋白尿的情况。 蛋白尿处理： 出现蛋白尿的病人接受ACEI （血管紧张素转化酶抑制剂） 治疗可能获益 24h尿蛋白定量1g的病人，血压最好控制在125/75mmHg（1mmHg=0.133kPa） 以下 1，2级继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼，再次出现3级或以上蛋白尿，则

16、下调一个剂量服用阿帕替尼 4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼,手足综合症处理,预防与监测： 减少对手足皮肤的刺激和摩擦，包括温度变化、不合适的鞋或手套，过度运动和劳动等 治疗早期，常规观察是否有手足综合征的症状 预防性使用维生素B6和COX2抑制剂或可减轻手足综合征 手足综合症处理： 减轻疼痛、 预防感染的支持治疗。如过度角化或脱皮可以外用尿素软膏和5%水杨酸制剂 局部或全身使用皮质激素是治疗化疗所致手足综合征的有效药物（短期使用） 1，2级继续服用阿帕替尼 3级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼 4级暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时

17、，下调一个剂量服用阿帕替尼,腹泻的处理,预防与监测： 应评估是否合并了其他危险因素，例如有导泻作用的食物、胃肠动力药物、大便软化剂等，治疗中应首先去除上述诱因 密切监测腹泻的程度与进展，药物所致腹泻并没有明确的病理生理学改变 腹泻处理： 轻度腹泻易控制，对症治疗或短期的洛哌丁胺即可缓解，几乎不需调整剂量 去除诱因后，经静脉补液、抗生素等治疗后仍存在的腹泻，需要剂量调整 1，2级 对症治疗，继续服用阿帕替尼 3级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，原剂量服用阿帕替尼 4级 暂停用药，积极治疗，当小于等于1级时，下调一个剂量服用阿帕替尼,口服小分子靶向抗肿瘤药物的不良反应及防治措施. Chin

18、ese Journal ofNew Drugs 2009, 18 (18),骨髓抑制的处理,中性粒细胞较少 计数小于0. 5 109/L时，应用抗生素预防感染，保护隔离并停药； 发热及合并感染，给予广谱抗生素治疗,可考虑应用集落刺激因子如粒/单细胞集落刺激因子( GM2CSF)等 当不良反应等于或低于2级时，继续服用阿帕替尼 血小板减少 一过性减少时(血小板计数小于50109L)，可应用小剂量糖皮质激素； 血小板计数低于20 109L，应考虑输注血小板、止血敏及激素(泼尼松等)； 必要时应用集落刺激因子或白细胞介素，刺激巨核细胞的生长和分化,出血的处理,预防与监测： 所有病人都应监测凝血功能以尽早发现出血倾向，监测周期取决于药物的半衰期，一般服药1周后开始监测 活动性出血，大手术30天内或