中国药科大学药物化学课件尤启东版本

1、炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。 是机体对感染的一种防御机制。 炎症主要表现为红肿、疼痛等。 对于炎症的治疗，早期曾广泛使用糖皮质激素类抗炎药，但长期使用会产生依赖性，易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。,自20世纪5060年代出现保泰松、吲哚美辛、和布洛芬等药物后，非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点。,20世纪70年代初，人们发现非甾体抗炎药的作用机理： 抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX） ，阻断前列腺素（Prostaglandins

2、，PG）的生物合成。 由此，促进了非甾体抗炎药的发展。,非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物，以抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用。 临床主要用于抗炎、抗风湿；通常所说的解热镇痛药（苯胺类除外）大多也具有抗炎作用。 风湿性关节炎的治疗除了用非甾体抗炎药外，还可使用抗痛风药物。,第一节 非甾体抗炎药的作用机理 (Mechanism of Action for Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs),一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质 The Metabolism of Arachidonic Acid and Inflammatory Mediator,炎症是一个复杂

3、过程，多种因素均能生成“致炎物质”，其中一种机理与花生四烯酸（arachidonic acid，AA）的代谢过程有关。 当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸，花生四烯酸的体内代谢在炎症过程中起着重要作用。,花生四烯酸可进一步通过两条途径完成生物转化： 在环氧合酶（Cycloxygenase，COX）的催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等 在脂氧合酶（Lipoxygenase， LOX ）的催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）,1前列腺素,前列腺素是天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元

4、环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种。 具有广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具有较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展。 PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。,2. 白三烯,白三烯是一类含有20个碳原子的羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。 白三烯可调节白细胞功能，白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4）可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；白三烯B4（LTB4）是目前所知最强的白细胞趋

5、化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。 花生四烯酸除了代谢为前列腺素外，在5- LOX催化下生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经一系列的代谢过程生成白三烯。,二、非甾体抗炎药的作用靶点 Target of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs,在花生四烯酸代谢途径中，与炎症介质生成相关的酶主要是环氧合酶和脂氧合酶。 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过分别抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。,1环氧合酶（Cycloxygenase，COX）,COX存在于哺乳动物细胞的内质网内，具有很高的活性。19

6、76年首次纯化得到。 1989年发现另一种新的COX同工酶（COX-2），它和“经典”的COX-1一样，能将花生四烯酸氧化成PGG2并转化成PGH2，但在其他方面二者有较大的差别。 COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。,从治疗学角度分析，COX-1和COX-2更大的区别是在生理功能上而不是在结构上： COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。 COX-2为同工酶，是诱生型的酶，简称诱导酶。,COX

7、-2在正常组织活性极低，当受到炎症等刺激时，才在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位的PG增加，导致炎症反应和组织损伤。 传统NSAIAs在抗炎的同时会产生对COX-1的抑制，进一步引起胃肠道溃疡。 COX-2的选择性抑制有望消除对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。 COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究的一个重要方向。,2. 脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX ）,花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶的催化生成白三烯。 白三烯类中的LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。,COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平

8、衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起花生四烯酸进入其他代谢途径，造成炎症进一步发展。 设计对环氧合酶和脂氧合酶双重阻断的抑制剂，通过同时阻断炎症介质PG和LT的形成，产生协同抗炎作用，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用。 开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。,第二节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics,解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。 该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。,这类药物从化学结构上可分为： 苯胺

9、类、水杨酸类和吡唑酮类 除苯胺类无抗炎作用外，其他两类多数药物还兼有抗炎作用。,一、苯胺类（Anilines）,乙酰苯胺（Acetanilide）又称退热冰，毒性很大，已被淘汰。 在研究乙酰苯胺体内代谢的过程中，发现其能被氧化成对氨基酚，进一步将对氨基酚的羟基醚化，得到非那西汀（Phenacetin），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，目前已停用。,非那西丁的代谢产物对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛），毒性及副作用都较低。临床上广泛用于镇痛和退烧。 扑热息痛是目前苯胺类化合物中唯一在临床应用的解热镇痛药。,对乙酰氨基酚（Paracetamol）,化学名为 N-(4-羟基苯基)-乙

10、酰胺，又名扑热息痛。 临床用途 解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体。 是多种抗感冒复方制剂的活性成分。,理化性质 （1）具弱酸性 （2）在酸及碱性条件下，稳定性较差：在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，并进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，最后成黑色。 （3）在贮存及制剂过程要特别注意。,合成方法 对乙酰氨基酚的合成方法很多，关键是对氨基酚中间体的制备。 方法之一 最早的合成路线：以苯酚为原料，经硝化、还原生成对氨基酚，最后用冰醋酸乙酰化得到。,方法之二 20世纪90年代，又将此路线进行改造： 以苯酚为原料，经乙酰化，Fries重排，肟化后进行Beckmann重排后得到对乙酰氨基酚。,对

11、氨基酚是制备过程的中间体，也是贮存过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较大，故药典规定应检查其含量。 检查原理：对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝紫色配位化合物。,体内代谢,对乙酰氨基酚的体内代谢主要受CYP450酶系催化。 主要的代谢途径是酚羟基与葡萄糖醛酸结合和与硫酸结合。 还有少量生成对肝细胞有毒害的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成具毒性的N-乙酰基亚胺醌。,正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而解毒，但在大量或过量服用对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核基团（如SH）结合引起肝坏死。 这是过量服用对乙酰氨基酚会导致肝坏死、

12、低血糖和昏迷的主要原因。 解毒剂：各种含巯基的化合物可用于对乙酰氨基酚过量的解毒。,二、水杨酸类（Salicylic acids）,对水杨酸类药物的应用可追溯到19世纪。水杨酸是人类最早使用的药物之一。 1875年首次水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。 由于水杨酸的酸性较强（pKa 3.0），将其制成钠盐，对胃肠道也有较大的刺激性，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。,1859年Gilm首次合成乙酰水杨酸。 1899年由Bayer公司开发将其应用到临床，命名为： 阿司匹林（Asprin）, 至今已有100多年的历史。 阿司匹林呈弱酸性（pKa 3.5），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副

13、作用相对较少。 大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血，胃穿孔。,为避免酸性的游离羧基产生的副作用，研制了水杨酸及阿司匹林的盐、酰胺或酯的衍生物以克服此缺点。 如水杨酰胺 (Salicylamide) 双水杨酸酯（Salsalate） 在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8-12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。,为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林和对乙酰氨基酚缩合得到： 贝诺酯（Benorilate，扑炎痛，又名苯乐来

14、） 口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个母体药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协用前药 （mutual prodrug）。 贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。,阿司匹林（Aspirin）,化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸；又称乙酰水杨酸。 遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色，是由于分子中的酚羟基易氧化成醌类物质。 在碱、光线、高温、微量金属离子存在下均可促进该氧化反应。,本品的制备是以水杨酸为原料，在硫酸催化下经醋酐乙酰化而得到。,阿司匹林的合成过程中可能会产生副产物乙酰水杨酸酐，该副产物的含量超过0.003%（W/W）会引起过敏

15、反应，阿司匹林成品中含量应控制在此限量以下。,用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物。 本品还能抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，因此可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌也有预防作用。,阿司匹林的用途,本品长期服用会引起胃肠道出血，这主要是由于本品抑制了胃壁前列腺素的合成，致使黏膜易受损伤。 本品较常见的过敏性哮喘也与前列腺素的合成受抑制有关，这是因为前列腺素E对支气管平滑肌有很强的松弛作用。,阿司匹林的副作用,三、吡唑酮类（Pyrazolones）,德国化学家Knorr在研究抗疟药奎

16、宁类似物时偶然发现了具有解热镇痛作用的药物安替比林（Antipyrine） 在其中引入二甲胺基，得到氨基比林（Aminopyrine）。解热镇痛作用比安替比林优良，但该药可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，现已淘汰。 将氨基比林结构中二甲氨基的一个甲基换成亚甲基磺酸钠，得到水溶性大的安乃近（Analgin），可供注射用。解热镇痛作用强而迅速，仍会引起粒细胞减少，对造血系统毒性较大，目前在美国等国家已完全禁用。,为了增加这类药物的解热镇痛作用，降低毒副作用，合成了一系列的5-吡唑酮类化合物，如异丙基安替比林（Isopropylantipyrine），烟酰氨基安替比林（Nicotinoylamino

17、antipyine）等，它们的解热镇痛作用较好，毒性较小。,第三节 非甾体抗炎药 （Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）,一、非选择性的非甾体抗炎药 (Nonselective NSAIDs),非甾体抗炎药主要用于抗炎和抗风湿。除苯胺类之外，解热镇痛药大多具有抗炎作用，但长期使用有胃肠道反应，对凝血或造血系统有严重的不良影响。 20世纪40年代后非甾体抗炎药迅速发展。早期的非甾体抗炎药物作用于环氧合酶COX-1和COX-2，属于非选择性NSAIDs 。,其主要结构类型： 3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 邻氨基苯甲酸类 1，2-苯并噻嗪类,（一） 3，5-吡

18、唑烷二酮类,为提高吡唑酮类化合物的镇痛活性，在吡唑环上引入了第二个酮基即3, 5-吡唑烷二酮类化合物。 由于结构中具有两个羰基，酸性增强的同时抗炎作用也增强。 1949年发现保泰松（Phenylbutazone），抗炎作用较强，但镇痛作用弱，还有促尿酸排泄作用。长期用药对肝、肾及心脏都有不良影响。,1961年发现保泰松代谢产物羟布宗（Oxyphenylbutazone），同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。 它的另一个代谢产物-酮基保泰松（-Ketophenylbutazone）也有较强的消炎镇痛作用和促尿酸排泄作用。,采用拼合原理将治疗胃病的药物吉法酯（Gefarnate）的有效基团异戊

19、烯基引入到保泰松结构中，得到非普拉宗（Feprazone），可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用。 将吡唑环的1,2位稠合芳杂环得到的阿扎丙宗（Azapropazone），其消炎镇痛作用强于保泰松，毒性降低。,一般认为3, 5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性密切相关。3, 5位的二羰基增强了4位氢的酸性（羟布宗的pKa为4.5，保泰松为4.4），这归因于该类化合物存在如下共振式：,（二） 芳基烷酸类,芳基烷酸类是非甾体抗炎药物中数量众多的一类药物，也是发展最快的一类药物。 芳基烷酸类药物的结构通式为：,根据R基团的不同，芳基烷酸类药物又可分为：芳基乙酸类和芳基丙酸类两大类 20世纪5

20、0年代吲哚美辛的上市引起了人们研究芳基烷酸类药物的极大兴趣。 20世纪70年代Upjohn公司成功发现了布洛芬（Ibuprofen）后，大批同类型药物上市。,1、芳基乙酸类 在20世纪50年代，考虑到5-羟色胺（5-Hydroxy tryptamine，Serotonin，5-HT）是炎症反应中的化学致痛物质之一，5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关。 风湿患者体内色氨酸代谢水平较高，因此希望在5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。 Merck公司研究小组在非甾体抗炎药的研究过程中，从近350个与5-羟色胺及其代谢产物结构相关的吲哚乙酸衍生物中筛选出了吲哚美辛，抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强

21、2.5倍。,研究发现，吲哚美辛的抗炎作用并不是以往所设想的对抗5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环氧合酶而抑制前列腺素的合成。,吲哚美辛具有较强的酸性，对胃肠道的刺激性较大，且对肝功能和造血系统也有影响。 在对其进行结构改造时，利用生物电子等排原理将-N=替换为-CH=，得到了茚类衍生物舒林酸（Sulindac），其抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛。,舒林酸是一个前体药物，经肝脏代谢为甲硫基化合物后才有生物活性。 甲硫基化合物自肾脏排泄较慢，半衰期长。 舒林酸临床使用时，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性较好。,萘丁美酮（Nabumetone，萘普酮）是非酸性的前

22、体化合物，在体内经肝脏代谢产生活性代谢物（6-甲氧基-2-萘乙酸）而起效。本身不具酸性，不会对胃肠道产生直接的酸损伤，可选择性地作用于引起炎症反应的COX-2，对胃肠道的COX-1无影响。临床上主要用于类风湿性关节炎的治疗。 萘普酮是一个典型的前药设计实例。,吲哚美辛（Indometacin）,化学名：2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸。 临床用途 本品对缓解炎症疼痛作用明显。 副作用较大，主要作为对水杨酸类有耐受性、疗效不显著时的替代药物，也可用于急性痛风和炎症发热。,双氯芬酸钠（Diclofenac Sodium）,化学名为2-(2,6-二氯苯基)氨基苯乙酸

23、钠 又名双氯灭痛 临床用途 临床上主要用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热。主要副作用为胃肠道反应，肝肾损害。 是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。,双氯芬酸钠的合成 将2,6-二氯苯酚和苯胺缩合得到2,6-二氯二苯胺； 再与氯乙酰氯缩合得到N-(2,6-二氯苯基)-2,3-二氢吲哚-2-酮，水解得到本品。 该合成路线是众多合成方法中成本最低廉的一种。,双氯芬酸钠是非甾体抗炎药中唯一具有三种作用机理的药物： 抑制花生四烯酸环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成； 抑制脂氧化酶，减少白三烯尤其是LTB4的生成，可以避免由于单纯抑制环氧合酶而导致

24、脂氧化酶活性突增而引起的不良反应； 抑制花生四烯酸的释放，同时刺激花生四烯酸的再摄取。,2、芳基丙酸类 20世纪60年代，人们在研究植物生长刺激素时发现一些芳基乙酸类化合物，如吲哚乙酸、苯乙酸等具有消炎作用。 研究芳烷酸类化合物的结构与抗炎作用的关系时发现，在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强。 4-异丁基苯乙酸是这类化合物中首先用于临床的镇痛消炎药，长期或大剂量使用后，发现导致谷草转氨酶增高而显示肝脏毒性。,在乙酸基的-碳原子上引入甲基得4-异丁基-甲基苯乙酸，不但解热镇痛作用增强，毒性也有所降低，为临床上常用的镇痛消炎药布洛芬。 布洛芬适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经炎等

25、疾病。 布洛芬发现后，相继开发了许多优良的品种，而且不断有新的药物问世。其抗炎镇痛作用大都强于布洛芬，其应用范围与布洛芬相似。,常见的芳基丙酸类消炎镇痛药,通过对大量芳基丙酸类药物的研究得出下述构效关系：,（1）Ar通常为平面性的芳香环（苯环最常见）或芳杂环。,（2）羧基与平面性的芳香环之间相距一个或一个以上碳原子。 （3）在羧基的位引入小的烷基（R可以是甲基、乙基）以限制羧基的自由旋转，使其保持适合与受体或酶结合的构象，以增强消炎镇痛作用。 （4）位碳原子为手性原子，同一化合物的对映异构体之间在生理活性、毒性、体内分布及代谢等方面均有差异。,构效关系,构效关系,通常(S)-异构体的活性高于(

26、R)-异构体 如萘普生(S)-异构体的活性比(R)-异构体强35倍，布洛芬(S)-异构体的活性比(R)-异构体强28倍。 目前上市药物大多数为消旋体，仅布洛芬和萘普生以单一的(S)-异构体上市。 该类药物有一个特殊的现象，在体内手性异构体间会发生转化，通常是无效的(R)-异构体转化为有效的(S)-异构体，尤以布洛芬最为显著。,构效关系,（5）X为疏水基团，如烷基、芳环（苯环或芳杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。 X可以在羧基侧链的对位或间位。该疏水基团在羧基间位的化合物如非诺洛芬、酮洛芬、噻洛芬酸、舒洛芬等，活性均有所加强；,在芳环的对位引入另一个疏水基团后，还可在间位引入一个吸电子基团，如

27、F，Cl等，也可以增强抗炎活性。 间位的取代基可以使对位的疏水基团（尤其是苯环）产生扭转，与芳基丙酸的芳环处于非平面状态，这有利于与受体或酶的结合。如氟比洛芬和吡洛芬，活性均有所加强。,构效关系,布洛芬（Ibuprofen）,化学名为：2-(4-异丁基苯基)丙酸 临床用途 临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。,甲苯与丙烯在钠-碳（钠-氧化铝）催化下制得异丁基苯； 经Friedel-Crafts酰化反应得4-异丁基苯乙酮； 再与氯乙酸乙酯进行Darzens缩合反应，生成3-（4-异丁基苯）-2，3-环氧丁酸乙酯； 经水解、脱羧、重排

28、为2-（4-异丁基苯）丙醛； 在碱性溶液中用硝酸银氧化得到布洛芬。,布洛芬的合成方法,布洛芬的合成路线,萘普生（Naproxen）,化学名为(S)-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸 临床用途 适用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿性脊椎炎等疾病。,（三）芬那酸类,芬那酸类（fenamic acid）,又称为灭酸类，是邻氨基苯甲酸类非甾体抗炎药，是采用药物设计中经典的生物电子等排原理，将水杨酸的羟基换成氨基而得到。 该类药物有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 由于抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势，且副作用较多，在临床上的应用已大大减少。,甲芬那酸（Mefenam

29、ic acid）是1947年在美国上市的第一个邻氨基苯甲酸类药物，抗炎活性是保泰松的1.5倍。 甲氯芬酸（Meclofenamic acid）是邻氨基苯甲酸类药物中活性最强的，为甲芬那酸的25倍。,（四） 1，2-苯并噻嗪类,具1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有烯醇型羟基的化合物。 该类药物是 20世纪70年代Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后得到的。 无羧基，但亦有酸性，pKa在 46之间。 该类药物的副反应发生率较高，但该类药物引起的胃肠道刺激反应比常见的非甾抗炎药要小。,进一步研究发现，该类药物对COX-2

30、的抑制作用比对COX-1的作用强，有一定的选择性，而且半衰期较长。 代表药物有：吡罗昔康（Piroxicam）、舒多昔康（Sudoxicam）、美洛昔康（Meloxicam）、替诺昔康（Tenoxicam）、氯诺昔康（Lornoxicam）、安吡昔康（Ampiroxicam）和辛诺昔康（Cinnoxicam）。,吡罗昔康是这类化合物中第一个上市的药物，具有显效迅速且持久，长期服用耐受性好，副反应较小等特点。 舒多昔康口服吸收快，胃肠道耐受性好。美洛昔康对COX-2的选择性较高，因而致溃疡的副作用小。 替诺昔康和氯诺昔康是用电子等排体噻唑替代吡罗昔康的苯环而得到的衍生物，也是长效的抗炎药。 安吡

31、昔康和辛诺昔康都是吡罗昔康的前体药物，前者口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，副作用比原药低。后者是将吡罗昔康4位羟基用肉桂酸酯化后得到的衍生物，可改善母体的胃肠道耐受性。,昔康类代表药物,吡罗昔康（Piroxicam）,化学名为2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物； 又名炎痛喜康 临床用途 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。 抗炎活性略强于吲哚美辛，镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似，副作用较轻微。,以糖精钠为原料，与-氯代乙酸乙酯在DMF溶液中反应得到糖精的N-乙氧羰甲基衍生物； 经Gabriel-Colman重排扩

32、环得4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯基-1,1-二氧化物； 用硫酸二甲酯甲基化，再与-氨基吡啶反应得吡罗昔康。,吡罗昔康的合成方法,吡罗昔康的合成路线,当R1为甲基时该类化合物活性最强； 氨甲酰取代基R，一般是芳香环或芳杂环，烷基取代活性较低。,1,2-苯并噻嗪类的结构通式,该类化合物具有酸性， pKa大多为46，N-杂环氨甲酰的酸性通常强于N-芳环氨甲酰化合物。 这种增强的酸性是通过吡啶氮原子来进一步稳定烯醇阴离子，产生的互变异构形式，使B异构体更为稳定。,美洛昔康（Meloxicam）,化学名为2-甲基-4-羟基-N-2-(5-甲基)-噻唑基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰

33、胺-1,1-二氧化物。 对COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，具有强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用。 可有效的治疗类风湿性关节炎和骨关节炎。,二、选择性的环氧合酶抑制剂 （Selective Cycloxygenase-2 Inhibitors，COX-2）,传统的NSAIDs通过抑制COX，抑制炎症部位PG的合成，产生抗炎作用，由于胃肠道PG合成也受到了抑制，副作用较多。 最初人们认为该类药物对胃肠道的副作用和抗炎作用是平行发生的，要将其分开似乎不可能。 直到20世纪90年代，发现COX存在两种亚型：COX-1和COX-2。,COX-1存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺

34、素来调节细胞的正常生理功能，对胃肠道黏膜起保护作用。 COX-2是一个诱导酶，在正常生理状态下，其水平很低，但在炎症细胞中，被有丝分裂原（如LPS）和炎症细胞因子（如TNF、IL-1、PAF）、内毒素等刺激，可导致COX-2的大量产生，表达水平升高数十倍，促进炎症反应和组织损伤。,X-射线衍射晶体结构分析表明：COX-1和COX-2在形状相似，呈发夹状，中间的通道可以让花生四烯酸进入，并被转化为前列腺素。 差异: 在于该通道一侧的434位和523位的氨基酸残基不同，COX-1是异亮氨酸残基，COX-2为缬氨酸残基，后者的结构较小，留有较大的结合空间，能与相对较大的底物结合。,选择性的COX-2

35、抑制剂,利用COX-1和COX-2结构的差异，可以寻找选择性的COX-2抑制剂。 自20世纪90年代以来，已经有多个COX-2抑制剂用于临床，如塞来昔布（Celecoxib）、罗非昔布（Rofecoxib）、伐地昔布（Valdecoxib）和帕瑞昔布（Precoxib）等。,COX-2特异性抑制剂，对COX-2 的选择性可以达到数百倍以上，在抑制致炎PGs合成的同时，并不抑制生理性PGs的合成。 抗炎治疗时，很少或不会发生类似NSAIDs 对胃肠道、肾脏、血小板和肺部的典型不良反应。,目前， COX-2抑制剂已经作为首选和特效的NSAIDs，用于临床治疗关节炎引起的疼痛以及急性疼痛和妇女痛经等

36、。 临床研究还表明COX-2抑制剂还有新的临床用途：抗肿瘤作用、脑保护作用。,已经上市的选择性COX-2抑制剂从结构上可以分为二芳基取代环类和甲磺酰苯胺类。 二苯基取代环类是目前研究最深入和广泛的COX-2抑制剂，其结构特征是: 在芳杂环或不饱和脂肪环的邻位连接两个苯环，其中一个苯环的对位连有甲磺酰基或氨磺酰基，这是具有COX-2选择性的必需药效团。,如COX-2抑制剂的先导物SC-57666和DuP-697，均显示出较高的COX-2选择性和较好的胃肠道耐受性。,在进一步研究DuP-697的基础上，发现了塞来昔布和罗非昔布。 目前第二代的COX-2抑制剂，主要产品有伐地昔布，帕瑞昔布，依托昔布

37、和鲁拉昔布。 第二代的COX-2抑制剂对疼痛和炎症是有效的，溃疡的发生率与安慰剂相同。 帕瑞昔布作为一种可注射且具有高选择性的COX-2抑制剂，很可能成为治疗术后疼痛的首选药物。,近年来，临床应用中发现选择性COX-2抑制剂引起病人增加严重心血管血栓事件风险，不少病人产生因心血管血栓引起心脏病发作，心肌梗死或卒中等严重不良反应。 主要原因: 由于选择性COX-2抑制剂抑制血管内皮的前列腺素生成，使血管内的前列腺素和血小板中的血栓素动态平衡失调，导致血栓素升高，促进血栓形成。,塞来昔布（Celecoxib）,化学名为4-5(4-甲基苯基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基-苯磺酰胺，又名塞利昔布

38、。 本品于1999年经FDA批准上市，用于治疗风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛，其对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。,合成：以4-甲基苯乙酮为原料，与三氟乙酸甲酯反应，得到中间体苯丙酮衍生物，后者与4-氨磺酰基苯肼盐酸盐缩合成环。在环合过程中，存在两种缩合方式得到两个产物，需要进行分离。,口服吸收快且完全，生物利用度为99，在肝中经CYP2C9氧化代谢，即苯环上4-甲基的羟基化，并进一步氧化成羧酸，羧酸代谢物可与葡萄糖醛酸结合，从尿中消除。,罗非昔布（Rofecoxib）,化学名为4-4-(甲磺酰基)苯基-3-苯基-2(5H)-呋喃酮。 口服易于吸收，血药浓度服药后23h达到峰值，生物利用度平均为93%。主要的代谢物是还原得到的顺式或反式的-内酯衍生物，也可以形成羟基代谢物，然后与葡萄糖醛酸结合。,本品1999年首次在墨西哥上市，现用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎和急性疼痛。 对COX-1无抑