胃癌化疗PPT参考幻灯片.ppt

1、,1,胃 癌 化 疗,秦宝宁 2014.10.23,2,胃癌化疗的目标,新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率 辅助化疗降低复发率，提高生存率 晚期姑息化疗缓解症状，提高生存质量,R0为切除后显微镜下无残留，R1为显微镜下有残留，R2为肉眼可见有肿瘤残留。,3,术前化疗,又称新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy），短程化疗使癌灶局限，提高手术切除率，并抑制癌细胞生物活性，减少术中播散，消灭亚临床灶，减少术后复发，减少手术切除难度，增加手术的安全性与有效性。,4,术中化疗:,术中将化疗药直接注入腹腔（有腹膜播散种植或残留癌灶时）或动静脉（按照转移部位）。主要是预防肿瘤在

2、腹腔内复发。 胃癌术后局部复发率高达38%-85%，尤其是淋巴结有转移的患者，局部复发率高达80%以上。,5,术后化疗：,重点是期患者，针对亚临床灶辅助化疗，防止复发与转移，有可能提高5年生存率。 术后化疗十分必要。最近完成的SWOG9008研究结果显示，术后联合放化疗的3年无病生存率及中位生存期均优于单纯手术者。,6,晚期姑息化疗：,治疗原发及转移灶，可以获得较好近期疗效，缓解症状，改善生活质量，尽量延长生活质量。 既往晚期胃癌治疗情形是：有效率提高，缓解期短，生活质量改善不理想，生存期延长不明显。 随着新的抗癌药物在临床上广泛应用，以及新的给药策略，姑息性化疗显示出明显临床受益，生存期提高

3、一倍以上。,7,化疗分为诱导化疗和补救化疗。 诱导化疗：induction chemotherapy，首选方案，一线方案。初次化疗至关重要，对整个病例疗效、毒副反应、患者耐受性影响较大。 补救化疗：salvage treament，挽救治疗。诱导化疗失败后一般不能再用原方案药物化疗，应该选用二线药物联合化疗。,8,胃癌化疗面临的困惑,如何来评价目标的实现？ 如何来平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效 vs 毒性 如何来制定化疗方案？ 药物的选择 单药 vs 联合（两药或三药） - 疗程 是否有生物标志物可以预测疗效？,9,1、早期胃癌术后可不化疗，有下列情况者可酌情化疗： A：病理类型恶性程度高；

4、 B：脉管癌栓或淋巴结转移； C：浅表广泛型癌灶面积大于5cm2； D：多发癌灶； E：青年患者（40岁以下）。 2、进展期胃癌：包括不能手术者、姑息手术者、根治术后复发不能再手术者，应采用联合化疗为主的内科综合治疗。 局部进展期胃癌治疗新模式!,新辅助化疗/围手术期化 疗,二、化疗适应症：,10,新辅助化疗的适应征,新辅助化疗的目标： 实现肿瘤降期；提高手术切除率 减少术后复发转移 延长患者生存期 尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）,11,新辅助化疗药物及方案的选择,来源于晚期胃癌化疗：非单药！ 高效、低毒：降期、

5、安全 手术根治性切除率高 循证医学证据 个体化,12,Magic Study: 围手术期 ECF化疗（表阿霉素+顺铂+5-氟尿嘧啶）,R A N D O M I Z E,ECF X3,N = 250,N = 253,可切除的远端食道和胃腺癌,ECF X3,手术,手术,入组时间: 19947-20024,Cunningham et al NEJM 2006,13,MAGIC: 术前ECF化疗是否提高切除率?,70% (166/240),166,240,14 天,单纯手术 N = 253,0.03,P,79% (169/219),R0 切除率,169,R0 切除,219,接受手术患者,99 天,中

6、位术前治疗时间,术前 ECF N = 250,14,MAGIC: 无进展生存时间*,Logrank p-value = 0.0001 Hazard Ratio = 0.66 (95% CI 0.53 - 0.81),Patients at risk,CSC,S,250,159,99,68,46,32,23,253,124,57,42,28,15,8,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,163,250,190,253,Events,Total,CSC,S

7、,Progression-free Survival rate,*包括疾病复发、进展、和任何原因导致的死亡,15,MAGIC: 总体生存期,Patients at risk,Logrank p-value = 0.009 Hazard Ratio = 0.75 (95% CI 0.60 - 0.93),CSC,S,250,168,111,79,52,38,27,253,155,80,50,31,18,9,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Months from randomisation,0,12,24,36,48,60,72,149,25

8、0,170,253,Events,Total,CSC,S,Survival rate,16,可切除的胃和低位食道癌的围手术期化疗: 明显提高无进展生存时间 明显延长总体生存期,MAGIC: 结论,Cunningham et al NEJM 2006,17,可切除胃癌围手术期化疗 patient data-based metaanalysis:CT+S vs S,从12随机试验，2284患者中筛选出2102患者，涉及9个试验，中位随访时间5.3年 CT+S vs S HR 0.87 P=0.003 转化为5年绝对生存率提高4% R0切除率67% vs 62% P=0.03,P.G. Thirio

9、n et al,ASCO 2007 abstr 4512,18,新辅助化疗评价及手术时机,首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗 新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周 新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳.,19,新辅助化疗推荐方案及疗程,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XE

10、LOPTX等 术前化疗周期数为2-3周期（2B） 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,20,术后辅助化疗,21,辅助化疗循证医学,胃癌术后辅助化疗的争议已久 从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析） 早年研究对辅助化疗多趋向于否定， 近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定,22,病例: 23 trials， 4919 pts 方法: 术后辅助化疗组: 2441 术后观察组 (单纯手术): 2478 分析结果: 3年总生存率: 化疗组60.6%,单纯手术组 53.4% (RR: 0.85,95%CI: 0.800.90 ) DFS: 化疗组更优 (RR: 0.88, 95%CI:

11、 0.770.99) 复发率: 化疗组复发率更低 (RR: 0.78, 95%CI: 0.71-0.86) 34级毒副反应 (骨髓抑制、胃肠道反应): 化疗组更多 其中有10个试验出现化疗相关性死亡，共15人，发生率1.58% 结论: 胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，减少复发率,08年最新辅助化疗Meta分析,European Journal of Surgical Oncology (EJSO) 2008.02.,-European Journal Of Surgical Oncology 2008 02 002,23,S-1 在/期胃癌的辅助治疗（ACTS-GC）,随

12、机 化,S-1 80 mg/m2 qd x 4 weeks followed by 2 week rest x 1 year,observation,1,059 名II/III期患者 胃癌术后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,24,S-1 在胃癌的辅助治疗,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,25,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,大部分肿瘤位于胃远端:20%为贲门癌; 69%为T34 期; 85%有淋巴结转移；D0

13、和D1占90%,随机,26,总生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,27,无复发生存率：INT 0116,Macdonald NEJM 345: 725-730; 2001,28,INT 0116复发情况,复发部位,29,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,30,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验: 安全性分析,Lee, et al. ASCO GI 2009,XP: 希罗达 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,

14、D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化,随 机 化,XP: 2 疗程,希罗达 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,31,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度血液学不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,32,韩国 III期试验 (ARTIST): 3/4 度临床不良事件,Lee, et al. ASCO GI 2009,33,韩国 III期试验 (ARTIST): 结论,胃癌术后XP化疗可以耐受； 在XP方案辅助化疗基础上加放疗并不明显增加毒性； 大部

15、分患者完成了计划的术后治疗； 结果显示：XP + 放疗在胃癌D2淋巴结清扫术后并未比XP显著减少复发，但在患者的病理淋巴结转移手术方面有优势。,Lee, et al. ASCO GI 2009,34,术后辅助化疗,目前术后辅助化疗尚未达成共识 适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危I期患者（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵） 国内推荐方案： ECF（ECX/EOX/EOF？) 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1联合紫杉烷类（?） 卡培他滨、S1单药,35,术后辅助化疗基本原则,术后辅

16、助化疗开始时间： 术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周左右开始，不宜超过8-12周 如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处 手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。 还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。 如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。,36,胃癌术后辅助化疗的疗程,尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1年 由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验 以6月为合适? 最长不超过12月？,37,术后放化疗,术后放化疗目

17、的：减少局部复发 D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。 D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨。,38,晚期胃癌的姑息化疗,39,晚期胃癌的姑息化疗,治疗的目的：缓解症状，改善QOL（生命质量评价），延长OS（总生存期） 适应证：可能从全身化疗中受益者 基本条件： KPS评分60 预期寿命2个月 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常 禁忌证： 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者； 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等； 生化、血液学检查存在禁忌症者,40,进展期胃癌三联方案,之前，ECF是治疗进

18、展期胃癌的标准三联治疗方案,41,REAL-2: 试验设计,未经治疗的, 胃癌-食管癌 或胃癌 (n=1002),Epirubicin + cisplatin + 5-FU (ECF),Epirubicin + cisplatin + capecitabine (ECX),Epirubicin + oxaliplatin + 5-FU (EOF),Epirubicin + oxaliplatin + capecitabine (EOX),随机化,Cunningham et al. NEJM 2008,42,REAL-2: 疗效（Efficacy）,Cunningham et al. ASCO

19、2006 LBA 4017,43,REAL-2: 总生存*,卡培他滨 非劣效于静脉 5-FU,奥沙利铂非劣效于顺铂,Capecitabine (n=480) 5-FU (n=484),10.9,9.6,12,Estimated probability,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,HR=0.86 (95% CI: 0.800.99),*Per protocol population,Months,24,48,72,12,36,10.4,10.0,HR=0.92 (95% CI: 0.81.1),60,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,Oxalipla

20、tin (n=474) Cisplatin (n=490),Estimated probability,Months,0,0,Cunningham et al. NEJM 2008,44,REAL-2: 生存获益* ECF vs EOX,*ITT population,12,Months,24,36,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,1.0,0,HR=0.80 (95% CI: 0.660.97) Log-rank p=0.02,11.2,9.9,Estimated probability,Cunningham et al. NEJM 2008,45,REAL 2: 安全性,综合各项安全

21、指标，EOX相对最好,Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017,46,REAL-2结论,奥沙利铂可以替代顺铂 卡培他滨可替代5-FU EOX较ECF提高生存 EOX 是治疗进展期胃癌的新标准,Cunningham et al. NEJM 2008,47,三药和两药方案的直接比较 V-325 III 期试验: DCF vs FP,首要目的: DCF 的疾病进展时间（TTP）优于 FP 结果 (DCF vs FP) TTP: 5.6 vs 3.7 months; HR=1.47; p0.001 总生存: 9.2 vs 8.6 month; HR=1.29; p=0.

22、02 但是 级不良事件 全部: 69% vs 59% 中性粒细胞减少: 82% vs 57% 复杂的中性粒细胞减少: 29% vs 12%,多西紫杉醇l + 顺铂 + infused 5-FU (DCF),顺铂 + infused 5-FU (FP),Van Cutsem et al. JCO 2006,R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),R,未经治疗的 进展期胃癌(n=445),48,多西紫杉醇每周方案: ATTAX 一项 II期随机试验,Tebbutt et al. ASCO 2007,Weekly docetaxel 30mg/m2 d1,

23、 d8 + cisplatin 60mg/m2 d1 + infused 5-FU 200mg/m2/day (DCF),Weekly docetaxel 30mg/m2 d1, d8 + capecitabine 1600mg/m2 d114 q3w (DX),DCF每周应用多西紫杉醇是一种可选择的低毒性方案,R,未经治疗的 进展期胃癌,49,CPT-11 for AGC期多中心临床研究 （2003 ASCO）FFCD 9803 法国,Bouche O et al. J Clin Oncol2004;22:431927,50,晚期姑息化疗,与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药

24、三药疗效优于两药，但毒性明显增加 对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1 肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识,51,胃癌常规方案的选择,所有的选择: 1.5FU/CAPE/S-1 2.DDP+5FU 3.OXA+CAPE/5FU 4.ECF（ECX/EOX/EOF？) 5.DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ） 6. CPT-11+5FU/CAPE/S-1/DDP 7.分子靶点药物,52,生物标志物的疗效预测,53,个体化化疗,通过药物基因组学

25、对患者的基因进行检测，如对一些疾病相关基因的单核苷酸多态性(SNP) 检测，进而发现对特定药物具敏感性或抵抗性的患病人群的SNP 差异，指导临床开出适合每个个体治疗的“基因处方”。不仅患者能获得最佳治疗效果，而且能避免药物不良反应，真正达到“用药个体化”的目的。,54,胃癌常用药物,氟尿嘧啶类（5-Fu、卡培他滨、S-1） 铂类（顺铂、草酸铂） 紫杉类（紫杉醇、多西他赛） 蒽环类（阿霉素、表阿霉素） 伊立替康 靶向药物,55,5-Fu TS,胸苷酸合成酶(thymidylate synthase ,TS) DNA 合成途径中的一种限速酶。 TS 基因位于18 号染色体p11. 32 ，有7 个

26、外显子、6 个内含子，长16kb 。 5-FU 通过尿苷激酶的作用生成磷酸氟尿嘧啶脱氧核苷 ( FdUMP) ，FdUMP 抑制TS 而阻止肿瘤细胞DNA 的合成。TS 的高表达因为需要释放足够多的5-FU 来抑制TS的活性，这就导致了对5-FU 的耐药。 TS 蛋白和基因的表达水平与5-FU 为基础的胃癌患者化疗疗效呈负相关。,56,5-Fu二氢嘧啶脱氢酶,DPD),二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase ,DPD) 1. DPD 是一种内生嘧啶，是5-FU 分解代谢的限速酶。 2. DPD 活性缺乏可导致5-FU 体内清除受阻，半衰期显著延长，分解减

27、弱而合成增加，细胞毒性也相应增强；相反，当DPD 高表达即活性增加时，5-FU 分解增加而合成减少这样就导致了耐药。,57,胃癌的应用（2）铂类药物,ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。 临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。 ERCC1 基因高表达与

28、顺铂为基础的对胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。,58,紫杉醇类药物- -微管蛋白III,紫杉醇类药物如紫杉醇(paclitaxel) 能促进微管的聚合，抑制微管解聚，使细胞的有丝分裂停止，导致细胞凋亡。 -微管蛋白III(-tubulin III) H4 基因编码的亚基 -微管蛋白同型物的表达增加可能是耐药性产生的一个机制。 水平的增高同细胞对紫杉醇类药物的耐药性呈正相关,与胃癌化疗的疗效和生存率呈负相关。,59,伊立替康 -UGT1A1,尿苷二磷酸葡醛酸转移酶1A(UGT1A)是CPT-11的活性产物SN38在体内代谢失活的主要代谢酶, 在CPT-11治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在

29、导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加。 UGT1A1启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。UGT1A1启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。 UGT1A1基因型的检测可能用于临床预测与CPT-11相关的严重毒副作用的发生。,60,小结,遵循循证医学原则，方案有据可循 辅助化疗，首先考虑安全性，尤其是远期毒性需要避免 新辅助化疗，首选疗效高的方案 姑息化疗，有症状者，首先选择疗效 经济因素和患者意愿也是选择方案的考虑 分子标志物在将来可能指导个体化治疗的选择,61,NCCN胃癌临床实践指南2013版更新要点解读 今年

30、3月美国国家综合癌症网络(NCCN)发布了2013年第1版NCCN胃癌临床实践指南（以下简称指南），在内容上，2013版与2012年第2版相比，在胃癌的诊断、化 疗、同期放化疗、手术等方面进行了重要更新。 （,62,一）诊断 随着胃癌研究深入，学者对于胃癌的诊断以及早期胃癌的治疗越来越重视，指南对于这部分进展的关注也是持续升温，近几年指南的修订， 该部分的内容每一版均有大幅度的更新。2013版首先在诊断上新增推荐内镜下粘膜切除术(EMR)对小病灶的检查评估。认为EMR切除病灶3cm 可以完全实施，并提供更多的组织标本以利于病理医生更好的评估：组织分化程度、脉管浸润及浸润深度等，而进行更准确的T

31、分期。切取活检 是潜在治疗的方法。同时把内镜下取材多点取材8-10点降低至6-8点，更贴近实际临床实践。,63,对于EMR或者ESD的治疗方面效果评价进行了详细 的阐述，指南新增：EMR治疗应用于早期胃癌，若病灶直径小于1.5cm，组织病理学为高或中分化，浸润深度未超过粘膜下层浅肌层，无脉管浸 润，治疗已足够。内镜下粘膜剥离术(ESD)对胃的小病灶整块切除已经被证实比EMR在早期胃癌中更有效，但要求术者具备更高的技巧和完备的 器材，可伴相关的并发症如穿孔等。日本胃癌指南则推荐EMR用于直径3cm且无溃疡形成的早期胃癌。EMR或ESD治疗早期胃癌，病理证实为 低分化、证实具有脉管浸润、淋巴结转移

32、或侵犯胃壁粘膜下层深肌层，则认为切除不完全，应该考虑继续行胃切除及周围淋巴结清扫术。,64,（二）化疗 2013版的指南对化疗推荐进行了大幅度更新，最显著的变化为提出了两药方案因为其低毒性而成为首选的原则，同时对于一般情况良好、身 体状况良好且能定期评估毒副反应的患者，仍保留了三药联合方案供选择。新指南首次将全身治疗方案推荐分为首选方案（Preferred regimen） 和其他方案（Other regimen）。术前化疗首选紫杉醇+卡铂、顺铂+5-FU、奥沙利铂+5-FU（1类）及顺铂+卡培他滨、奥沙利铂+卡培他滨（2A 类）方案；围手术期化疗首选ECF及其改良方案和顺铂+5-FU（1类）

33、；转移性或者局部晚期胃癌则首选DCF及其改良方案（1类）、ECF及其改 良方案（1类）、氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）+顺铂和5-FU+伊立替康。,65,此外，新版指南对于患者的生活质量的重视程度明显提高，在晚期胃癌的二线推荐中，多西他赛、紫杉醇和伊立替康等单药方案取代了之前的部分两药或者三药方案。 （三）新增卡培他滨联合顺铂方案 2012年第2版指南最大的更新是采纳了来自亚洲CLASSIC研究结果，对于接受了D2切除术后的胃癌患者，术后辅助化疗XELOX（奥沙利铂+希罗达）方案为唯一 推荐，从此在NCCN指南中第一次有了针对D2切除术后患者术后治疗的标准方案。,经腹近端胃癌D2式胃大部切除术用于胃癌的治疗。 胃癌分为早期、进展期。早期胃癌是指癌灶仅局限在黏膜内或黏膜下层，尚未侵及浅肌层者。病变范围的大小，有无淋巴结转移，均不能作为判断早晚的标准，惟一的标准是侵犯的深度。进展期胃癌是与早期胃癌相对而言的。凡癌灶侵及肌层以上，不论大小或有无淋巴结转移，均属进展期胃癌。 按照淋巴结清除范围的不同，可将胃癌手术方式分为根1、根2和根3三类。根是指对胃本身癌灶的彻底切除。1、2、3是指对淋巴结清除的范围，即清除第1站、第2站或第3站淋巴结。根据原发癌灶所处部位的不同（胃窦部、胃体部和胃底部），应清除相应的第1站、第2站