人卫版药剂学第七版 第五章 药物制剂的稳定性

1、1,第五章 药物制剂的稳定性,2,本章要求,1.掌握 制剂稳定性化学动力学公式及计算 2.掌握 药物稳定性试验方法 3.掌握 影响制剂降解因素及稳定化方法 4.熟悉 稳定性重点考察项目 5.熟悉 经典恒温法,3,第一节 概述 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 第三节 制剂中药物的化学稳定性 第四节 药物及制剂的物理稳定性 第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法 第六节 固体药物制剂的稳定性,本章内容,4,药物制剂稳定性研究范围,5.1 概述,5,一、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,保证产品质量，新药申请必须呈报有关稳定性资料 合理地进行剂型设计，

2、提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益,6,二、研究药物制剂稳定性的任务,探讨影响药物制剂稳定性因素与提高制剂稳定化措施 研究制剂稳定性试验方法，制订药物产品有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 筛选出最佳处方，为临床提供安全、稳定、有效的药物制剂。,7,第二节 药物稳定性的化学动力学基础,反应级数,多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级处理,（一）零级反应,1952年应用于药物稳定性考察,8,1. 反应级数,（二）一级反应,-d C / d t = k C,lgC =-kt / 2.303 + lgC0,t1/2 = 0.693/k,t0.9 = 0.1054 / k

3、,（三）二级反应,9,化学动力学基本概念,半衰期( t1/2 ）、有效期（t0.9）,半衰期是指药物 分解一半时所需时间,有效期是指制剂中的 药物分解10所需时间,10,获得预期结果的办法：,精心设计实验 对实验数据进行正确的处理,化学动力学参数（如反应级数n、k 、E、t1/2）的计算，有图解法和统计学方法，后一种方法比较准确、合理。,11,第三节 制剂中药物的化学稳定性,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,主要途径,12,一.水解,1.酯类药物的水解,盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠,13,2.酰胺类药物的水解

4、,（1）氯霉素,水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。 青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。,14,（2）青霉素和头孢菌素类,青霉素类药物分子中存在 -内酰胺环，在H+或OH-影响下，易裂环失效。 如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。 头孢菌素类药物-内酰胺环，易水解 如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效,15,（2）青霉素和头孢菌素类,青霉素 -内酰胺环 在H+或OH-影响下，易开环失效。,氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为-氨苄青霉酰胺酸。,NH2,16,头孢唑啉钠,17,二

5、. 氧化,药物的氧化过程与化学结构有关 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物等易被氧化 药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀，严重影响药品的质量，甚至成为废品。,18,1.酚类药物,19,维生素C（ 抗坏血酸）,2.烯醇类,去氢抗坏血酸,20,维生素C的氧化,2,3-二酮古罗糖酸,21,维C的氧化,L-丁糖酸,22,5.其他类药物,芳胺类,吡唑酮类,磺胺嘧啶钠,安乃近,氨基比林,23,盐酸异丙嗪,噻嗪类,盐酸氯丙嗪,2,3,24,25,三. 其他反应,1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemiz

6、ation)和差向异构(epimerization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。,26,制剂中药物的化学降解途径,27,影响制剂中药物降解的因素,pH值 广义酸碱催化 溶剂 离子强度 表面活性剂 基质或赋形剂,一、处方因素,28,1. pH对药物氧化的影响,pH值的调节,兼顾稳定性 溶解度 药效,尽量用药物同离子的酸/碱,29,2. 广义酸碱催化,有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(General acid-base catalysis),缓冲体系中较常见广义酸碱催化 考察方法

7、:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系,30,3. 溶剂的影响,lgk=lgk-kZAZB/e,说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。,速度常数 介电常数；,溶剂 =时的速度常数,离子或药物所带电荷,药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/作图,直线斜率将？在处方中采用低的溶剂将? 药物离子与进攻离子电荷相反，采取低的溶剂?,31,4. 离子强度的影响,Lgk=lgk0+1.02ZAZB,lg k - lg k0,k降解速度常数；k0溶液无限稀(=0) 以lgk对1/2 作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到=0可求得ko。,相同电荷,，k相反电荷,，k,3

8、2,5. 表面活性剂的影响,易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30 时t1/2增加到1150min（不加时则为64min） 但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。,33,6. 处方中基质或赋形剂的影响,聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。,34,30 时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,35,影响药物制剂稳定性的处方因素,表面活性剂,离子强度（）,溶剂,广义酸碱催化,pH

9、,（一）处方因素,处方中的辅料,lgk,lgk0,ZA ZB 0,ZA ZB 0,ZA ZB 0,36,二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,外界因素,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,37,（1）温度的影响,Vant Hoff规则，温度每升高10 ，反应速度约增加24倍。,温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方程,38,2. 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（熟练掌握：根据Arrhenius方程计算活化能E）,39,具体实验方法,例题：某药物制剂，在40、50、60、70四个温度下

10、进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表. 将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-4765.98/T+10.64,求：25时的k值和t0.9,由Arrhenius方程计算活化能E,(熟练掌握，p73),42,将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程： lg k=-4765.98/T+10.64 E= - (4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol) =91.31(kJ/mol) 求25时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.43410-6h-

11、1 t0.9= 年,lgk= -(E/2.303RT)+lgA,43,（1）温度的影响,解决方法 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。 对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生物制品，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。,44,（2）光线的影响,光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫光敏感物质。,硝普钠：强效速效降压药，2%水溶液用100 或115 灭菌20 min，稳定，对光极为敏感，阳光下照射10 min分解15.5%，颜色开始变化，同时pH，室内光线条件下，本品半衰期为4 h。,45

12、,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等,光敏感药物,酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。,解决方法:避光操作，特殊包装 棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,46,（3）空气（氧）的影响,大气中的氧进入制剂的主要途径： 氧在水中有一定溶解度。 药物容器空间空气中。 解决方法:惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂 液体制剂：溶液中和容器空间充分通惰性气体 固体药物：除通惰性气体外，也可真空包装,47,抗氧剂（antioxidants),强还原剂 逐渐被消耗 多水溶性,阻化剂 本身不消耗 油溶性,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(syne

13、rgists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用,48,常用抗氧剂,49,50,（4）金属离子的影响,来源：原辅料、溶剂、容器以及工具等 机理：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度 解决办法：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸、EDTA等附加剂。,阿司匹林片剂的制备,51,（5）湿度和水分的影响,水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化,来源：原辅料、空气、用具,52,（5）湿度和水分的影响,药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 CRH%：水溶性药物吸湿量迅速

14、增加的相对湿度 例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。,53,解决方法,控制环境湿度 控制药物水分含量 采用防潮包装 加入吸湿剂,54,（6）包装材料的影响,意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料,55,总结：影响药物制剂稳定性的外界因素,金属离子,空气,湿度与水分,光线,温度,外界因素,包装材料,微生物,56,药物制剂稳定化的其他方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,1.制成固体剂型 水溶液中不稳定的药物，可制成固

15、体制剂。 供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等 供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,57,2. 制成微囊或包合物 如维生素A制成微囊稳定性有很大提高 有些药物可以用环糊精制成包合物。 3. 采用粉末直接压片或包衣工艺 一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒 如氯丙嗪、对氨基水杨酸钠等，均做成包衣片。 个别对光、热、水很敏感药物如酒石麦角胺，采用联合式干压包衣机制成包衣片.,58,（二）制成难溶性盐,例如青霉素钾盐，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素G（水中溶解度为1:250），稳定性显着提高。 青霉素还可与N, N-双苄乙二胺生成青霉素G（长效西林），其溶解度进一步减小（1:6

16、000），故稳定性更佳，可以口服。,59,第四节 药物与制剂的物理稳定性,药物、辅料的物理稳定性： 药物的无定形 较结晶型有更高的溶解度，难溶性药物考虑制备无定形 晶型转变 多晶型有不同的理化性质（溶解度、熔点等） 蒸发 室温下蒸汽压高的药物易导致药物蒸发损失,60,第五节 药物与药物制剂稳定性的试验方法,稳定性试验的目的： 考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据 通过试验，建立药品有效期 。,61,一、药物稳定性的试验方法,高温试验 高湿度试验 强光照射试验,也称为强化试验（stress testing）,62,1. 影

17、响因素试验,影响因素试验（强化试验stress testing）是在比加速试验更激烈的条件下进行。 原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物 供试品可以用一批原料药。,63,1. 影响因素试验,1. 高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，60 温度下放置10天，于第5、10取样 若供试品有明显变化（如含量下降5%）则在40 条件下同法进行试验。 若60 无明显变化，不再进行40 试验。,64,2. 高湿度试验,供试品开口置恒湿密闭容器中，在25 分别于相对湿度905%条件下放置10 d，于第5、10天取样. 若吸湿增重5%以上，则

18、在相对湿度755%条件下；若吸湿增重5%以下且其他条件符合要求，则不再进行此项试验。 恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,65,3. 强光照射试验,供试品开口放置，照度为4500500Lx 放置十天（总照度量为120万Lxh），于5、10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（200whr/m2）,66,光照强度,简称：照度 单位：勒克斯，英文lux的音译，也可写为lx 。 定义：被光均匀照射的物体，在1平方米面积上所得的光通量是1流明时，它的照度是1勒克斯。,67,2. 加速试验,加速试验(Accelerated testin

19、g)是在超常条件下进行 原料药物与药物制剂 供试品三批，按市售包装，在温度402 ，相对湿度755%的条件下放置6个月。,68,试验样品：三批、拟上市包装（带包装） 试验条件： 一般制剂 402 ；755% RH 混悬剂、乳剂： 302 ； 605% RH 塑料袋、塑料瓶包装：252 ； 6010% RH 考查时间：1、2、3、6个月,2. 加速试验,69,3. 长期试验,试验样品：三批、市售包装 试验条件： 一般 252 ；6010% RH 302 ；655% RH 特别不稳定的：62 ； 605% RH 考查时间：0、3、6、9、12、 18、24、36个月,70,稳定性重点考查项目,71,72,