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1、培美曲塞相关背景知识介绍,南京亚东启天药业有限公司 市场部 赵冬 2011年8月,目 录,非小细胞肺癌介绍 常用肿瘤药物及对比,恐龙灭绝的真正原因,PM 2.5,1、PM2.5是指大气中直径小于或 等于2.5微米的颗粒物，也称为 可入肺颗粒物。 2、它的直径还不到人的头发丝粗 细的1/20。 3、虽然PM2.5只是地球大气成分 中含量很少的组分，但它对空 气质量和能见度等有重要影响。 4、富含大量的有毒、有害物质 且在大气中的停留时间长、输送 距离远，因而对人体健康和大气 环境质量的影响更大。,5、世界卫生组织(WHO)认为，PM2.5小于10是安全值，而中国的这些地区全部高于50接近80，比

2、撒哈拉沙漠还要高很多。,6、美国驻华使馆发布的北京PM2.5监测数据再次爆表，超过了最高污染指数500，此时的PM2.5浓度522，也因为“超出了该污染物的值域”。（中新社北京12月5日电）,7、大雾预警升级为黄色，雾霾笼罩呼吸病患者增多。 2011年12月06日 00:44来源：中国新闻网,中国各种肿瘤死亡率(2009年数据),肺癌发病率,概 况,全世界每年大约有120万新发的肺癌病例 75%-80%系非小细胞肺癌 （NSCLC） NSCLC病人确诊时大约70%-80%已属晚期 手术、放疗、化疗仍是三大支柱治疗手段。化疗是肺癌治疗不可缺少和替代的重要内科手段,多数NSCLC诊断时已呈晚期病变

3、,WHO将肺癌的组织学表现分为五类,1、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma）：简称鳞癌。多见于中央型肺癌（占30%-35%）。 2、腺癌（adenocarcinoma）：包括腺泡状腺癌、乳头状腺癌和细支气管肺泡癌三个亚型。中央型和周围型均可发生，以后者多见 （占35%-40%）。 3、大细胞癌（large cell carcinoma）：包括巨细胞癌和透明细胞癌两个亚型 （占10%）。 4、腺鳞癌（adenosquamous cell carcinoma)：为一种具有腺癌和鳞癌两种成份的癌，有增多的趋向（约占5%）。 5、小细胞癌（small cell carcinom

4、a)：包括燕麦细胞癌、中间细胞癌和混合燕麦细胞癌三个亚型。（此型肺癌的生物学特性明显不同于其他类型的肺癌，具有恶性程度高，极易发生转移的特点。） （约占10%） 6、其他类型：支气管腺癌、类癌、癌肉瘤，但均少见。,肺癌的转移,1、脑转移 约35%-50%，无原因的头疼、呕吐、视觉障碍以及性格、脾气改变可能为肺癌转移到脑部引起的颅内高压或脑神经受损所致； 2、骨转移 大约有50%肺癌病员最终会出现多个部位的骨转移。骨同位素扫描可发现病变骨骼。骨转移症状与肿瘤转移的部位、数量有关； 3、肝转移 约有28%-33%的肺癌出现肝转移。最常见的症状为肝区疼痛，为持续性涨痛，同时可伴有食欲不振，消化不良等

5、肝功能受损的表现。,晚期非小细胞肺癌,NSCLC患者诊断时有50%已存在转移病变 这部分患者常采用姑息性治疗 延长生命 消除或改善现有的症状 对尚无症状的患者尽量延缓症状的出现 选择副反应小的治疗方法达到上述目的，尽可能不影响患者的生活质量,晚期NSCLC内科治疗选择,非小细胞肺癌治疗,NSCLC: 化疗的生存期: 是否得到提高?,NCCN,美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network ，NCCN），美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤患者。 领导4000多名科学家，支配每年47亿(2

6、003年)至487亿美元(2005年数据)科研基金。 每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南，得到了全球临床医师的认可和遵循。,晚期非小细胞的一线治疗（2011NCCN）,晚期非小细胞的维持治疗（2011NCCN）,晚期非小细胞的二三线线治疗（2011NCCN）,癌细胞的特点（1）,高增殖（需要庞大的营养供给）,失分化（无法完成自身功能）,癌细胞的特点（2）,浸润或侵袭其他组织 （影响其他器官或组织功能）,癌细胞的特点（3）,肺癌(中央型),胰腺癌肝转移,苹果原CEO：乔布斯,肿瘤治疗评价指标的变迁,WHO实体瘤疗效评价标准 完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（part

7、ial response，PR）、稳定（stable disease，SD） 进展（progressive disease，PD）特点是对肿瘤大小的测量采用双径乘积的治疗前后对比，且近期疗效均要维持4周以上 患者临床受益（关注患者生存质量和生存期） 总生存期（overall survival，OS）治疗至死亡或末次随访的时间 中位生存期（median survival time，MSD）表示有50%的个体生存可以超过这个时间，可以反映疾病的预后 无进展生存期（progression-free survival，PFS）是指观察受试者进入试验到肿瘤发生恶化或死亡的时间长度，受 试者只要“肿瘤恶化

8、”或“死亡”二者其一先发生，则达到研究的终点。,二、常用抗肿瘤药物介绍,药品市场概况 常用抗肿瘤药物分类 常用药品介绍及培美曲塞优势介绍,中国医药市场容量,抗肿瘤药物市场份额,2009年数据,2008年培美曲塞占整个抗肿瘤药物医院市场容量的1.17%，排在抗肿瘤代谢药物的第三位,培美曲塞二钠市场份额（2008年数据）,数据来源：南方医药经济研究所,培美曲塞二钠市场份额（2009年数据）,常用肿瘤药分类,一、按照细胞增殖周期 二、化学结构和来源 三、作用机制,细胞增殖周期,生 长 比 率 (GF),G0期(细胞分化),细胞周期,TIME,M期(细胞分裂),G2 期(DNA合成后期),S期(染色体

9、复制),G1 期(DNA合成前期),周期非特异性药物（cell cycle non-specific agents） 烷化剂：氮芥、环磷酰胺、噻替哌 抗癌抗生素：丝裂霉素、柔红霉素、博莱霉素,1. 按细胞增殖周期,周期特异性药物（cell cycle specific agents） 作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤 作用于M 期的药物：长春碱、长春新碱 作用于G2期和M期的药物：紫杉醇,2. 根据化学结构和来源,烷 化 剂：氮芥类、亚硝脲类等 抗代谢物：叶酸（培美曲塞）、嘧啶、嘌呤类似物等 抗 生 素：丝裂霉素、博来霉素等 植 物 药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等 激 素：肾上腺

10、皮质激素、雌激素等 杂 类：铂类配合物和酶等,干扰核酸生物合成：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤等 破坏 DNA结构和功能：烷化剂、丝裂霉素、顺铂等 嵌入DNA干扰转录RNA：放线菌素D和柔红霉素 干扰蛋白质合成：长春碱类、三尖杉酯碱等 影响激素平衡：肾上腺皮质激素及雄激素等,3. 根据作用机制,一、常用药物明星之一-铂类化合物,（破坏DNA结构和功能）,1961年，密西根州立大学物理学家Rosenberg 顺-二氯二氨合铂(1)和顺-四氯二氨合铂(2) 1971年进入期临床试验 1978年批准顺铂为睾丸肿瘤和卵巢癌的治疗药物,(1) Cisplatin,(2),铂类抗肿瘤药物与DNA 的反应,DN

11、A分子中N原子有孤对电子，与金属铂离子的空穴轨道配位，形成稳定的络合物，形成链内或链间化合物，从而阻止DNA的复制。,铂类药物作用机制,顺铂特点,优点 （1）抗癌作用强，抗癌活性高 （2）毒性谱与其他药物有所不同，因此易与其他抗癌药配伍 （2）与其他抗癌药物少有交叉耐药性，有利于联合用药 （3）有较广的抗癌谱 缺点 （1）有严重的毒副反应（肾毒性、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性） （2）易产生耐药性 （3）水溶性小，在体内不易代谢 （4）须注射给药,(3) Carboplatin 全球 (4) Oxaliplatin 欧洲 卡铂 奥沙利铂,(5) nedaplatin 日本 (6)Mibopla

12、tin 日本 奈达铂 米铂,铂类新进展,应用代谢拮抗原理设计的，应用了电子等排原理。 抗代谢物按作用原理分为叶酸拮抗物（培美曲塞）、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物。 为细胞周期特异性药物，主要阻碍细胞 DNA的合成，作用于S期；但有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。,二、常用抗肿瘤药物明星之二 -抗代谢药物,（吉西他滨）,一、叶酸拮抗剂（1）,氨基蝶呤的结构修饰部位,氨基蝶啶 (Aminopterin) 1953年首药 甲氨蝶呤 (Methotrexate),依达曲沙 (Edatrexate),雷替曲沙 （Raltitrexed）,三甲曲沙 （Trimetrexate） 吡曲克

13、辛 （Piritrexim）,叶酸拮抗剂（2）,二、嘧啶类拮抗剂（1）,5-氟尿嘧啶 （5-Fluorouracil） 1965年,阿糖胞苷 （Cytarabine） 1969年,卡莫氟 （Camorfur）,卡培他滨 （Capecitabine）,氟尿苷 （Floxuridine）,5-去氧氟尿苷 （Doxifluridine）,替加氟 （Ftorafur）,嘧啶类拮抗剂（2）,DNA链终止剂 二磷酸化产物-核苷酸还原酶抑制剂 三磷酸化产物-DNA合成中抑制链延长,吉西他滨,通用名称：盐酸吉西他滨 商品名称：健择 英文名称：gemcitabine 药理作用：是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要

14、作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；吉西他滨作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下转化成下列代谢物：吉西他滨一磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP）其中dFdCDP和dFdCTP为活性产物。 新一代的抗代谢类肿瘤药物，是30多年来首次被美国FDA批准的治疗晚期胰腺癌的药物。还可用于非小细胞肺癌，膀胱癌和乳腺癌等。 健择可以和多种抗癌药物联合，如顺铂，阿霉素，紫杉醇等 毒副反应：骨髓抑制,吉西他滨,培美曲塞VS吉西他滨,培美曲塞VS吉西他滨,培美曲塞安全性更好,培美曲塞V

15、S吉西他滨,培美曲塞整体人群疗效与吉西他滨相当 培美曲塞非鳞癌亚组优于吉西他滨 培美曲塞安全性优于吉西他滨,三、嘌呤拮抗剂,克拉屈滨 (Cladribine),6-巯嘌呤 （6-Mercaptopurine, X=H） 6-硫鸟嘌呤 （6-Thioguanine, 51）,氟达拉滨 （Fludarabine）,喷司他丁 (Pentostatin),三、常用抗肿瘤药物明细-紫杉醇 （源于天然产物的抗癌药）,紫杉醇简介,紫杉醇：二萜类化合物 最早由太平洋红豆杉Taxus brevifolia的树皮中分离 广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症 目前主要来源于红豆杉属植物,作用机制篇：

16、干扰微管蛋白解聚,促进微管形成并抑制微管解聚，导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝，使细胞停止于G2/M期，抑制细胞分裂和增殖。,紫杉醇 （Taxol）,卵巢癌 乳腺癌 肺癌 食道癌 前列腺癌 宫颈鳞癌 头颈部鳞癌 脑瘤等,紫杉醇是广谱抗肿瘤药物,药源问题,红豆杉 主要原料植物 国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低 树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人,药源问题解决办法（一）,人工栽培 采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗 寻找红豆衫的替代物 从红

17、豆杉非树皮部位提取 产紫杉醇的非红豆杉植物,优点：生长周期缩短 简便、直接,缺点：1、紫杉醇含量低 生长缓慢 2、提取工艺复杂,药源问题解决办法（二）,化学合成 全合成 1994年获得成功 现有六种途径 半合成 以10-DAB和Baccatin 作为半合成原料获得紫杉醇 新方法用10-DAT,缺点：合成过程相对复杂 （11步化学转化和7步分离）,缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步 2、费用高，化学试剂昂贵 3、总收率太低（2%）,优点：1、原料枝叶含量丰富、 提取相 对容易，充分利用再生资源 2、产率高 3、最具实用价值可以工业化生产 4、获取紫杉醇构效关系信息，进 行结构改造,药源问题解决办

18、法（三）,生物方法 组织和细胞培养 微生物发酵 生物合成 研究阶段 红豆杉生物合成途径基本明确 10种相关酶基因被克隆表达 利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量,优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定 生长 2、适应市场、方便调节 3、成分简单，有利于分离纯化 4、成本低、生长周期短 5、为半合成提供原料 6、有望工业化生产,缺点：1、产量低、不稳定 2、工业化放大研究,药效问题,紫杉醇水溶性很差 0.77mM/L 使用增溶剂： 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 存在问题 稳定性和水溶性较差（7mm/L） 过敏反应 产生沉淀,前药开发的要求 水溶液中稳定性 前药进入体内后，在发生次极代谢前，迅速转化为

19、活性原药,药效问题解决办法（一）,修饰紫杉醇开发水溶性前药,有价值的紫杉醇前药,小分子修饰的紫杉醇前药 丁二酸、戊二酸衍生物 氨基酸衍生物 N-甲基吡啶盐衍生物 水溶性高分子支载的紫杉醇前药 乙二醇（PEG）衍生物 聚甲基丙烯酸的共聚物 聚谷氨酸、聚天冬氨酸衍生物,脂质体 药物包封于磷脂、胆固醇等类脂质中 靶向给药新剂型 药质体：药物通过共价键与脂质结合 提高靶向性，增加稳定性 环糊精包合 提高药物的稳定性、生物相容性 大分子结合物给药系统 利用单抗、白蛋白、球蛋白等能在肿瘤部位聚集的大分子与紫杉醇结合(7-succinylpaclitaxel-HAS结合物) 提高靶向性、水溶性 聚合物（微囊、微球等） 用生物可降解聚合物包载紫杉醇 生物适应性好可生物降解,紫杉醇药物输送体系,药效问题解决办法（二）,未来发展方向,药物安全性、生物相容性、耐药性 毒性和药代动力学 耐药化合物研究 靶向药物的开发,常用抗癌药,紫杉醇 英文名称： Paclitaxel 产品别名： 泰素，紫素，特素 化学名称： 5，20-环氧-1，2，4，7，10，13-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13（2R，3S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯 药理作用： 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种