精确放射治疗技术的技术误区.ppt

1、,周志孝,精确放射治疗技术的技术误区,一 精确放射治疗,通过治疗计划系统（TPS）对医生勾画的肿瘤靶区自动作出最优化的治疗计划，然后通过计算机自动控制治疗机的机架及多叶光栏（MLC）的运动进行治疗以达到精确放射治疗的目的。 从理论上讲，这种方法具有三高一低的优点： 高精度 (毫米级) 高剂量 高疗效 低损伤,目前常用的精确放射治疗技术有： 三维立体定向适形治疗技术（3DCRT） X刀和r刀 (SRS,SRT) 常规调强适形治疗技术（IMRT） 图象引导的调强适形治疗技术（IGRT） 调强适形旋转治疗技术（ IMAT ） 射波刀（CyBerknife）(亚毫米级) 但这些技术都有共同的 技术误区

2、!,二 “调强适形”治疗技术 当前面临的主要问题,1 靶区勾画的正确度 2 TPS计划制作的正确度 3 “调强适形”治疗技术面临的放射生物问题 1) 迁延性照射的剂量率效应 2) 低剂量区增敏效应,1 靶区勾画的正确度,要真正发挥 “调强适形” 治疗技术的优势,关键中的关键就是靶区一定要勾画得正确和精度高.而恰恰是在这个关键问题上,临床遇到了极大地挑战. 过去几年里，临床医生已经认识到 准确确定肿瘤相关体积是困难的，准确评估各个部位局部亚临床病灶范围也是非常困难的1。,ICRU 世界卫生组织组织12人 (8名放射肿瘤学 家，2名放射诊断学家和2名脑神经学家）划出了 极不相同的 GTV。,上海肿

3、瘤医院组织7人划出了极不相同的亚临床 灶。,第二天划的和第一天划的又有不同。,原发肿瘤大于4mm的都有弥散的癌细胞团。,脑胶质瘤是一种高浸润性肿瘤，80%具有浸润性 长足。在fMR上看到有一根长达3-4cm的长尾巴。,十二位国际专家勾画的脑瘤靶区图,这是十二位国际专家勾画的脑瘤靶区图，体积差别近于一倍。可能有一位是最正确的，那剩下的十一位呢？即使治疗计划做得再好，后果也是可以想象得到的。 大家对功能诊断期望值也不要太高，CT-PET的分辨率从原理上讲至少也有3mm，而且假阳性，假阴性率高。有一家医院用CT-PET诊断出只有二个肿瘤但在手术中开出了十几个。 靶区自动勾画困难也很大，虽然现在外轮廓

4、可以自动勾画,但有些都需要人来修正。虽然，MRSI可以根据生物指标对脑胶质瘤的靶区进行自动勾画，但也有假阳性，假阴性, 需要人来修正。 故对各种不同的肿瘤的靶区进行自动勾画，困难是可想而知的。,放射生物学家明确指出: 早期乳腺癌患者中，用精确的术后病理评价高清晰的术前钼靶片，在11%的患者中不能预测出超过原发灶2cm的亚临床病灶2。 通过术前影像诊断不能发现的前列腺癌包膜外侵犯，占所有病例的35%3。 Giraud 等4报道了70例A期 NSCLC患者的354张切片，包括95%的镜下侵犯，腺癌 GTV外放8 mm ，鳞癌需要外放6mm，通常 CTV放5mm不够。,Apisarnthanazax

5、报道，96例头颈部鳞状细胞癌，N1 手术标本检查，显示包膜外侵润的范围为0.49mm (平均2.2 mm )，认为GTV外放1cm足够。 Kogel 等观察头颈部鳞状细胞癌标本中血管，乏氧，细胞增殖和细胞分布，以及从结肠癌肺转移标本观察到乏氧细胞和血管距离49-156m。并不象当今影像诊断所提示的呈区域性的分布。因此，功能影像学检查的结果并不能等于生物靶区的确认。 另一主要的不确定性是潜在转移病灶，通过目前的检测手段很难发现潜在的转移病灶。 一些放射生物学研究者指出3：影像学所显示的肿瘤边缘是不太可靠的，而显微镜下的肿瘤边缘才是生物学意义上的边缘。,肿瘤边界正确确定的不确定性 对“调强适形”治

6、疗临床工作的影响,1） “调强适形”治疗的特点就是“高度适形”，在肿瘤“边缘”处剂量陡峭下降，周围的要害器官才能得到最好的保护。但生物学家明确指出“边缘”的不确定性，如头颈部鳞状细胞癌可达0.49mm。这就给临床医生出了一个难题， “调强适形” 治疗“高度适形”的优点到底还有多少临床实际意义？ 2） 肿瘤边界的不确定性可达0.49mm ，势必造成医生勾画GTV 时要适当扩大; 而物理师在定PTV时主要考虑的是定摆位误差，根据误差理论为了保证治疗剂量落在95%的几何误差范围内，在普通外照射加速器时,则至少每边各放2即 5.1mm-8.54mm6；而“IGRT” 定摆位误差肯定小于普通外照射加速器

7、,但减少的仅仅是定摆位中的几何误差,何况还很难做到”实时”.另外,还有剂量误差转换成的几何误差呢? 再考虑到射线平面分布离轴比特性，剂量均匀区只有80%，则物理师又要各放10%野宽，可达0.56mm （ Margin ）。这才成为真正的照射野大小。 这样一来，野至少放6.023.54mm. 若不这么做，势必造成肿瘤边缘剂量不足，肿瘤复发率增高！则 “调强适形”治疗的优点就不能真正得到全部发挥！,2 TPS计划制作的正确度,“调强适形”治疗技术的治疗计划制定是要依靠TPS的,故TPS制定的治疗计划的正确度和准确度就直接关系到“调强适形” 治疗技术在临床应用中影响疗效的关键设备了. TPS计算的正

8、确度和准确度主要由TPS采用的数学模型(算法语言和组织密度不均匀校正方法)来确定的,而在后者恰恰是TPS的弱项! 故要提高TPS的性能,首先就要提高TPS在作组织密度不均匀校正上的计算正确度和准确度.,在 TPS中是根据不同组织具有不同的电子密度则对射线有不同的吸收行为,从而来对不同组织作组织密度不均匀校正的; 而不同组织的电子密度是由在CT扫描时获得不同的灰度值（ CT值）来确定的,故首先要给TPS输入一张在CT上获得的CT值-组织的相对电子密度表(CT/RED表); 然后再通过算法语言对组织作组织密度不均匀校正。,1) 吸收系数与电子密度的关系,在单能光子的情况下,吸收系数与电子密度确实存

9、在着简单的关系.但医用X线: 是连续谱; 是原射线和散射线(占20%-40%)10共同组成,而散射线的规律是很难探索的. 这样就造成吸收系数不仅与电子密度有关,而且还和能量(能谱),源皮距,射野大小及深度有关. 当然,这就会造成TPS在作组织密度不均匀校正时产生误差.,射线在均匀介质水中吸收特性还可以通过在水中的实际测量数据来获得. 而其他不均匀介质的吸收特性如何来解决呢?无法实际测量就只能借助于在水中的实际测量数据和不同介质的电子密度再用数学的方法来解决了. 这中间必然会产生误差!,2) CT/RED表制作上的误差,CT机是一种定性诊断设备,现在要作为定量设备用,产生定量测量上的误差是不可避

10、免的.在CT值上几十的误差就可造成剂量上百分之几的误差. CT值和CT机使用的电压,电流条件有关,这势必要求制作CT/RED表时使用的电压,电流要和病人拍CT片时一致,这在临床上很难做到.这必然又会带来误差. CT机的X线也是连续谱,即使电压一样,也很难保证能谱是一样的,故在不同的CT机上会获得不同的CT/RED表;即使同一台CT机,只要运行参数变化或更换球管,则能谱就会变化, CT/RED表也必然会变化,又会带来误差.,附 CT/RED表,CT/RED曲线,同一模体三台CT获得不同的CT/RED曲线,3) 组织密度不均匀校正算法语言上的差别,TPS在得到不同组织的相对电子密度后是通过算法语言

11、得到不同组织的在射线场作用下的衰减特性，然后作出剂量计算。 但不同的算法语言对不同组织算出的结果有很大的不同，造成不同的算法语言有不同的剂量计算结果，让使用者无所适从。 算法语言在组织密度不均匀校正剂量计算上是个关键，而恰恰在这个关键问题上是我们TPS的使用者无能为力的！,不同算法的组织密度不均匀校正结果,5-Field (15 MV)Lung Treatment,45 wedge,30 wedge,Equivalent Pathlength,Monte Carlo,Lung Treatment (15 MV) - 5 Fields Composite,Dose-Volume Histogra

12、ms -Lung IMRT,从中看到不同算法的TPS有不同的结果，这之间不就存在着明显的误差么？误差不仅仅是毫米级, 甚至可达厘米级! 这就严重阻碍了毫米级精度的 “调强适形”治疗技术优势的发挥！,另一批组织密度不均匀校正实验数据 实验条件：拓能不均匀体模 SAD=100cm A=10 x8cm2 Dt=200cGy 2006,8,31于南宁,理论探索,单能窄朿均匀介质物理X线PDD表达式(d0-d段) 连续谱宽朿不均匀介质医用X线PDD表达式(d0-d段),从上述PDD理论表达式看到： 1由于医用X线是连续谱造成其光子具有不同的能量，而不同能量的光子穿越不同物质时就有不同的吸收系数，这样就造

13、成吸收系数是物质（m），能量（E）的函数。 2由于医用X线又是宽朿造成在穿越不同物质时存在有散射线,则其吸收系数还和面积（A），深度（d）有关。 3不同能量的光子穿越不同物质时就有不同的参考点深度（d0），这就造成参考点深度也是物质（m），能量（E）和面积(A)的函数。 这样就造成不同能量的宽朿光子穿越不同物质时其百分深度剂量（PDD）是物质（m），能量（E），面积（A）和深度（d）的函数。其关系特别复杂，除了实测外很难用数学函数准确描述。这就是TPS在做非均匀密度人体计划时必然存在误差的根本原因。,4 ) 调强适形验证并不是金标准,验证方法 胶片法: 断面剂量分布图 矩阵剂量仪法: 平面剂量

14、分布图 体模: 均匀体模 分析方法: 函数: 剂量误差: 5%, 位置误差: 4毫米 剂量误差: 4%, 位置误差: 3毫米 图象融合技术:位置误差毫米级,同一计划在拓能体模均匀段和 半非均匀段调强验证结果比对实验,1）我们把同一病人计划分别移植到拓能体模均匀 段和半非均匀段（均匀段和非均匀段的交接面 处），然后在同一台TPS上分别计算出剂量分 布图。 2）用同一批胶片在同一台加速器上分别执行计 划，同时拍摄剂量-灰度片。 3）在同一台自动洗片机上先后洗片。 4）用同一张剂量-灰度片作剂量刻度，并用同一套 剂量验证软件，在相同的条件下进行验证分析。,拓能体模均匀段TPS计划和验证胶片剂量分布比

15、较图 TPS 胶片,拓能体模均匀段TPS计划和验证胶片剂量分布函数分析结果,拓能体模半非均匀段TPS计划和验证胶片剂量分布比较图 TPS 胶片,拓能体模半非均匀段TPS计划和验证胶片剂量分布函数分析结果,结果分析： 1）分布图：均匀段肉眼看基本一致 半非均匀段肉眼看就有明显差别 2）函数分析：均匀段符合度99.97% 半非均匀段符合度88.59% 3）绝对剂量：均匀段为139.5Gy-132.8Gy 误差-4.8% 半非均匀段为87.8Gy-76.4Gy 误差-13% 原因分析：TPS系统在组织密度不均匀校正上存在明显误 差，造成调强验证只能在均匀体模上进行。这 样的调强验证到底又有多少真正的

16、临床价值呢？,3 “调强适形”治疗技术面临的放射生物问题 1) 迁延性照射的剂量率效应,(1) 临床照射剂量率生物学分类5： 急速照射：指剂量率在2Gy/min以上的照射。多数真核细胞有生物学意义的照射在几分钟完成，极少或不发生DNA单链断裂的修复。普放照射基本上属于“急速照射”。 慢速照射：指剂量率2x10-3Gy/min的照射。有生物学意义的剂量需几小时才能完成，DNA单链断裂的修复基本是完全的。 迁延性照射：指剂量率在上述两者之间的照射。 DNA单链断裂的修复速率常数差不多，可以观察到剂量率效应5，7。 “调强适形”治疗照射基本上属于“迁延性照射”。当然就必须考虑在“调强适形” 治疗照射

17、时的“剂量率效应”.,(2) 低剂量率的生物效应主要指的是： 当照射时间延长时细胞会因亚致死损伤的修复而导致生物效应下降。因此应根据所延长时间的多少来相应增加照射剂量是必要的1。 亚致死损伤的修复不但发生于正常组织也发生于肿瘤组织。人体细胞的一般半修复时间（repair half-time）为几分钟至几个小时。当每次照射相当于或大于半修复时间，这种修复就可能降低生物效应,导致肿瘤控制率下降1 。 一般来说,晚反应组织的半修复时间比较长。 “调强适形”治疗照射2Gy需要10-30分钟,甚至更长。由于低剂量率的生物效应,这会导致肿瘤控制率下降1 。进行“调强适形”治疗时就不得不考虑这一因素 。,不

18、同照射模式下HT-29细胞的细胞存活曲线5,各组的放射生物学参数5,从不同照射模式下HT-29细胞的细胞存活曲线和对比表格中清楚地看到: 随着照射时间的延长,生物效应下降. Dq值(准阈剂量)分别增加了13.0%和11.7% D0值分别增加了8.5%和22.0% SF2值分别增加了22.3%和24.6%,enedict等8报道，用的线照射人恶性胶质瘤细胞，模拟立体放疗的间断的放疗，将总的照射剂量分成相等的分割，实施时间16minh。给于相同的剂量，随着总照射时间的增加，细胞存活率提高。而且剂量越高，细胞存活率的提高越明显。 例如，总剂量12 Gy ，当照射时间从16 min提高到48 min

19、，细胞存活水平增加了64；当照射时间从16 min提高到112 min ，细胞存活增加了倍。 Wang等9研究了IMRT治疗实施时间延长对肿瘤局控的影响发现, IMRT照射随着时间的延长,细胞的杀灭数由于亚致死损伤的修复有所减少。当每次照射的时间相当于或大于半修复时间,这种修复可能降低疗效。 前列腺癌(半修复时间16 min,/值3.1 Gy)用LQ 模型参数评估0-45min实施时间的影响。例如，常规放疗处方剂量81Gy ,分次剂量1.8 Gy，EQD2为78Gy；但是当调强放疗分次放疗时间延长至30min，处方剂量下降到69Gy,EQD2 下降了11.5%,相应的肿瘤控制率（TCP）下降了

20、20%。,(3) 从上述结果中看到: 随着一次照射时间的延长则生物效应下降得越多; 随着一次照射剂量的增加则生物效应下降得也越多; 由于晚反应组织的半修复时间比较长,在此种照射中再修复得少,即生物效应下降得少.故我们不能用常规的方法加量,否则,晚反应组织放射反应会加重. 所以, 在采用“调强适形”治疗时,若同时采用超分割放疗,则不仅仅减少了照射时间,又减少了单次量, 这样就能减少生物效应的下降,提高肿瘤控制率.,2) 低剂量区增敏效应,放射防护专家早就明确指出:放射性射线有致癌作用,致癌几率与剂量的关系是”线性无阈”的12. 放射治疗医生已逐步接受了这个概念，并于90年代起，陆续出现了放射治疗

21、致癌的报道12. 放射生物学家也明确观察到 “低剂量增敏效应” 。 调强适形治疗增加了接受低剂量照射的区域1。调强适形治疗适形度高是以增加体剂量为代价的。,正常组织放射危险度-剂量曲线12,从放射危险度-剂量曲线上看到：对60g重的右上叶肺癌病人，若采用前后对穿野照射70y剂量的话其放射性致癌而死亡的几率为。,鼻咽癌放疗方案体剂量比对 （X6 单次2Gy),体剂量 体能量沉积 (Gy.cm3) (J) 适形放疗（15野） 2523.5 2.52 常规放疗（2野） 2413.2 2.41 增加值 +4.6% +4.6%,传统的3DCRT与IMRT技术的比较,从对比图上明显看到： 1 调强适形治疗

22、计划适形度高（高剂量区紧扣靶区）。 2 低剂量区明显增多（3000-4000cGy），则总的体剂量可能增加，造成远期致癌几率增加。 调强适形治疗计划适形度高 是以增加体剂量为代价的!,调强适形治疗技术病人全身剂量可能增加,调强适形治疗技术一般开机量明显偏高，造成病人全身受照剂量可达 30cGy11 这又增加了远期的致癌几率。 总危险度系数（Wc）为 .495%,危险度 (Wc) 全身均匀照射的总危险度为: 1.65x10-2/Sv X线诊断检查受检查者平均辐射危险度 (10-6),甚至低剂量区( 2Gy)和第二肿瘤发生率有关。例如，19841960年以色列10843儿童因头癣接受头皮照射13。

23、估计这些儿童神经组织接受的平均剂量为1.5Gy。与普通人群相比，30年肿瘤形成的相对危险性为18.8，脑膜瘤9.5，胶质瘤2.6。同时观察到明确的剂量反应效应，剂量接近2.5Gy时，相对危险性接近20。 德国Wolfgang Dori等搜集了3.1万接受放射治疗的可供分析85例发生第二癌肿的患者，其中58%的第二癌肿发生在Gy的区域内，而发生在高剂量区，即靠近原来放射区域的很少。,调强适形治疗时的低剂量区生物效应 对调强适形治疗临床工作的影响,调强适形治疗时存在的低剂量区和体剂量往往都要大过普通放疗；再加上“低剂量增敏”的生物效应，这就造成采用调强适形治疗的人群致癌几率可能比普通放疗的高。尽管

24、有一个比较长的潜伏期，但也有2.5年就得第二肿瘤的病例12 。 调强适形治疗技术的短期和长期优越性到底如何？确实需要临床长期观察！,关于 IMAT,放射治疗技术发展最新技术IMAT (Intensity Modulated ARC Therapy), 它是把“调强适形治疗技术”和“旋转治疗技术”有机地结合 了起来，故可把它称作为“调强适形旋转治疗技术”，使放 射治疗技术进入到四维调强适形时代空间和时间。该技 术克服了“调强适形治疗技术”几个明显的缺点和不足： 一次治疗时间可缩短为1-3分钟。 这样就克服了“调强适形治疗技术” 一次治疗时间过长（15-45分钟），会由于“低剂量率效应”而降低10

25、%-15%生物效应的缺点。 体剂量低，仅为IMRT的50%。这可大大降低“调强适形治疗技术”的高二次肿瘤发生率。 但该技术同样面临着: 靶区勾画正确度和 TPS计划制作正确度的困扰!,放射治疗中的外因和内因,外因是条件，内因是基础，外因通过内因起作用。,小结,1 由于靶区勾画及TPS的计算误差均可达毫米-厘米级，这造成毫米级精度的精确放射治疗系统形同虚设！在临床治疗上就可能造成肿瘤边缘剂量不足而复发。 2 由于精确放射治疗的生物剂量效应可降低10-15% ，这造成在临床治疗上肿瘤控制率会降低。 3 由于精确放射治疗的体剂量及低剂量区偏大，这造成在临床治疗后二次肿瘤的生成率会增加。 我相信上述三

26、条结论 今后会在临床治疗上得到验证！,参考文献 1 王鑫，何少琴。“精确放疗所面对的生物学问题” 中华肿瘤防治杂志，2006年5月第13卷第10期 p1-4 2 D.R.Faverly,et al. Breast carcinomas of limited extent: frequency.radiologic-pathologic characteristics,and surgical margin requirements. J Cancer,2001,91(4):647-659 3 S.A.Meclave,et al.Mistakes on EUS staging of colcre

27、ctal calcinoma:error in interpretation or deception from innate pathologic features? J Castrointest Endose, 2000,51(6): 682-639 4 P Giraud,et al, Evaluation of microscopic tumor extension in nor- small-cell lung cancer for three dimensional conformalradiotherapy planning. J Radiat Oncol Biol Phys, 2000,48(4): 1015-