分子靶向药物介绍.ppt.ppt

1、几个问题,肿瘤治疗，准备好了吗？ 肿瘤综合治疗？内容？ 化疗？分类？机制？副作用？ 分子靶向治疗：靶点？原理？优势？,分子靶向药物治疗 之前,肿瘤的治疗模式综合治疗,手术 放疗 化疗 生物免疫治疗 靶向药物治疗 综合治疗定义：根据循证医学数据，结合患者及肿瘤的世纪情况，科学、有序、合理地安排现有的治疗手段，达到提高治愈和改善QOL的目的。,肿瘤治疗前的工作七定,定性：肿瘤的良恶性 定型：癌（鳞癌腺癌小细胞癌类癌）、淋巴瘤（近30个类型）、白血病、XX瘤 定位：解剖 定期：TNM分期 定病并：合并疾病、并发症 定人：家人、经济、医师、护士、保障人员 定物：药物、设备、后勤保障,肿瘤之 手术治疗,

2、手术的种类分为（根据手术的目的）：根治性手术和姑息性手术 根治性手术：R0、R1、R2 切除范围：肿瘤原发灶、侵犯的邻近组织、局部转移淋巴结、和可能手术根治的转移病变。 举例：乳腺癌、肺癌等的根治性手术 姑息性手术：减瘤和减症手术 减瘤手术：卵巢癌：最大可能 切除肿瘤，最好达到残留小于12cm。 减症手术：胃癌、肠癌等,肿瘤之 放疗,放疗与手术一样属于局部治疗，常用与手术难以达到的部位或者术后可能带来严重功能障碍的部位如头颈部、纵隔、脊柱、盆腔等 放疗包括根治性放疗和姑息性放疗 放疗可以分为普通放疗和精确放疗如三、四维适形放疗、各种“放射刀” 前置放疗和后置放疗 手术插置、介入放射粒子、分子免

3、疫放疗,肿瘤内科药物治疗,化疗（辅助用药如升白细胞的GCSF、EPO、TPO和止吐药物如格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼）、内分泌治疗 生物免疫治疗：IFN、IL-2、肿瘤疫苗（HPV预放宫颈癌） 分子靶向药物治疗,肿瘤之 化疗,化疗：全身化疗和局部化疗 全身化疗包括： 根治性化疗白血病、淋巴瘤、精原细胞瘤 辅助化疗：术前新辅助、术后辅助 姑息性化疗：肠癌、乳腺癌、肺癌 局部化疗： 浆膜腔内灌注化疗：胸腔、腹腔、心包 血管内介入化疗：支气管动脉、肝动脉、颈内外动脉、髂内外动脉 外用、外敷,恶性肿瘤在局部有效治疗（手术或放疗）后所给予的化疗 目的：杀灭微小转移病灶,辅助化疗adjuvant chem

4、otherapy,原则：术后2-4周内开始 术后复发的可能性大 术后有残留，化疗有效率50% 需给予多疗程治疗,新辅助化疗neoajuvant chemotherapy,局限性肿瘤手术或放疗前所给予的化疗 目的：1.使局部肿瘤退缩，缩小手术或放疗的范围，减少手术或放疗的损伤。 2.清除或抑制可能存在的微小转移病灶.,将抗癌药物直接注入胸、腹、心包等体腔，脊髓及膀胱腔内 目的：提高局部药物浓度，增强抗癌药对肿瘤的杀灭 胸腔内化疗 腹腔化疗 心包腔内化疗 鞘内化疗 膀胱内灌注化疗 血管介入化疗,局部化疗,1.对化疗敏感的全身性恶性肿瘤 2.化疗是综合治疗的重要组成部分 3.在综合治疗中用化疗控制远

5、处转移，提高局部缓解率 4.辅助化疗、新辅助化疗 5.无手术和放疗指征的播散性晚期肿瘤或术后、放疗后复发转移的病人 6.姑息性治疗,化疗适应症,体质状况评分,KPS评分系统：0100分 ECOG评分系统：05分,1.明显衰竭或恶液质 2.骨髓储备功能低下 3.心血管、肝肾功能损害者 4.严重感染、高热、严重水电解质、酸碱平衡失调者 5.胃肠道梗阻者,化疗禁忌症,CR：所有肿瘤病变完全消失，疗效持续4周以上 PR：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小50%以上， 无其他新病灶出现，疗效持续4周以上 SD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和缩小不到50%，或增大不超过25%，无其他新病灶出现

6、，疗效持续4周以上 PD：肿瘤病灶的最大直径与其垂直径乘积之和增大超过25%，或出现新病灶 目前采用RECIST标准：单经测量缩小30；20增大,实体瘤疗效标准（WHO）,Adapted from World Health Organization, 1980.,Complete remission,CR,Primary Tumor Nodes Metastases,Disappearance of all clinical, radiologic and biologic signs of tumor,Treatment,Treatment,Decrease of the multiple

7、of two tumor diameters by at least 50%,PR,Partial remission,Adapted from World Health Organization, 1980.,Increase of the multiple of two tumor diameters by at least 25%,PD,Disease progression,Adapted from World Health Organization, 1980.,Treatment,肿瘤内科之 化疗药物,化疗药物：影响细胞的新陈代谢和遗传物质 直接作用DNA结构：烷化剂如CTX、抗生

8、素如阿霉素、顺铂类、TOPOI、II抑制剂 影响DNA的合成（抗代谢类）：嘧啶类（氟尿嘧啶）、嘌呤类（血液科药物）、叶酸还原酶抑制剂（MTX、力比泰）、DNA多聚酶抑制剂（阿糖胞苷） 影响蛋白质合成进一步影响细胞生存：门冬酰胺酶、有丝分裂抑制剂如VCR、Taxane等,1946年 Gilman HN2治疗淋巴瘤不光彩历史 五十年代 CTX、 5Fu MTX治疗绒癌 六、七十年代 ADM、DDP 细胞动力学和抗癌药药代动力学 八、九十年代 耐药机制研究 生物反应调节剂 免疫治疗 造血因子 单克隆抗体 21世纪前后 紫杉类喜树碱类力比泰S1,肿瘤化疗的发展,DNA的双螺旋结构,A-T G-C T-

9、A G-C T G-C C-G T-A A-T C-G G-C T-A C-G A =adenine T G =guanine A-T C =cytosine G-C T =thymine T-A,DNA合成所需要的酶类,抗癌药作用机制,细胞动力学,Antibiotics Antimetabolites,S (2-6h),G2 (2-32h),M (0.5-2h),Alkylating agents,G1 (2-h),G0,Vinca alkaloids,Mitotic inhibitors,Taxoids,ONCOLOGY Principles of chemotherapy,Cell cy

10、cle level,Action sites of cytotoxic agents,肿瘤内科（化疗）之 辅助用药,首先要了解化疗药物的副作用：近期和远期 近期毒性：消化道反应（上V/N、下便秘、腹泻）、骨髓抑制、过敏、心脏、肝脏、肾脏、神经、局部皮肤 远期毒性：生殖、继发肿瘤、致畸。,抗癌药物的常见毒副反应,近期反应,远期反应,Mucositis Nausea/vomiting Diarrhea Cystitis Sterility Myalgia Neuropathy,Alopecia Pulmonary fibrosis Cardiotoxicity Local reaction Ren

11、al failure Myelosuppression Phlebitis,化疗毒副反应,肿瘤内科（化疗）之 辅助用药,化疗的辅助用药 止吐药物如格拉司琼、雷莫司琼、托烷司琼、胃复安、地塞米松及非那根、安定等 升血细胞的药物如升白细胞的GMCSF、EPO、TPO 骨吸收抑制剂：,EPO的作用机制,TPO的作用机制,双磷酸盐药物骨吸收抑制剂,Ref1:Fleisch H.Bisphonates:Pharmacology and use in the treatment of tumor-induced hypercalcaemia and metastatic bone disease.Drug

12、s,199:,42:919,双磷酸盐药物的结构与分类,OH R1 OH O= P C P =O OH R2 OH,不同化学结构与增强抗骨吸收能力的关系： 1、R1、R2都是氯原子 eg:第一代：氯屈磷酸盐 2、R1是羟基、R2是氨基 eg:第二代：帕米磷酸盐 3、R1是羟基、R2含N原子、饱和烃 eg:第三代：伊班膦酸盐 4、R1是羟基、R2侧链上引入含氮咪唑环,抗骨吸收能力达到极致 eg:第三代：唑来膦酸（天晴依泰）,肿瘤内科之 内分泌治疗,乳腺癌：雌激素、孕激素 前列腺癌：雄激素 甲状腺癌：T3、T4 其它：增进食欲、促进合成同化作用、改善体质去除恶液质,雌激素作用理解三苯氧胺的作用机制,

13、肿瘤之 生物免疫治疗,生物免疫治疗：该领域尚不成熟，集中在临床前的基础研究 IFN、IL系列、胸腺肽 细菌真菌的提取物质如胞壁佳、卡介苗、金葡素、绿慕安等 LAK、CTIL、DC 肿瘤疫苗：预防宫颈癌的HPV疫苗,肿瘤内科之 分子靶向药物治疗,分子靶向药物的定义、分类,参与肿瘤细胞生长、发育和生存过程的关键分子，作用于这些关键分子的药物。在杀死癌细胞的同时极少杀伤正常细胞，很少作用于正常细胞，所以毒性反应轻微。 关键分子包括： 信号传导通路中的特定酶 生长因子受体 增殖、分裂、侵袭和转移相关基因的特定靶点 包括单克隆抗体、小分子化合物等。,分子靶向药物与传统化疗药物比较,通用名与商品名,利妥昔

14、单抗，Rituximab，Rituxan，Mebthera，美罗华 曲妥珠单抗，Trastuzumab，Herceptin，赫塞汀 甲磺酸伊马替尼，Imatinib mesylate，Glivec，格列卫 吉非替尼，Gefitinib，Iressa，ZD1839，易瑞沙 硼替唑米Bortezomib，Velcade万珂 西妥昔单抗，Cetuximab，Erbitux，IMC-C225 贝伐单抗，Bevacizumab， Avastin 埃罗替尼，Erlotinib，Tarceva 多吉美：索拉非尼，Sorafenib,生产厂商、上市时间及地点,美罗华 Genentech, Nov 26,199

15、7，美国 赫塞汀 Genentech, Sep 25,1998，美国 格列卫 Novartis， May 10,2001，美国 易瑞沙 AstraZeneca，Jul 16,2002，日本，May 5, 2003，美国 Velcade Millennium Pharmaceuticals May 13, 2003，美国 IMC-C225 ImClone Systems，Feb 12,2004，美国 Avastin Genentech，Feb 26,2004，美国 Tarceva OSI Pharmaceuticals,Nov 19,2004，美国,药品名称规格价格,AVASTIN100mg/4

16、ml 4800 AVASTIN400mg/16ml 16800 C225/ERBITUX100mg/50ml 3700 TARCEVA150mg/30tab 22800 TYKERB(LAPATINIB) 250mg/150tabs 39000 SUTENT(SUNITINIB) 50mg/28caps 69000 SPRYCEL(DASATINIB) 70mg/60tabs 45000 美罗华: 赫塞汀: 格列卫: 易瑞沙:,一、酪氨酸激酶受体抑制剂（EGFR参与）,EGFR的信号传导,EGFR的降解,分类 小分子类,格列卫：小分子化合物，苯氨嘧啶的衍生物 易瑞沙：小分子化合物，C22H24

17、ClFN4O3 特罗凯：厄罗替尼Tarceva小分子化合物，C22H23N3O4 多吉美：索拉非尼小分子化合物 万珂：Velcade硼替唑米小分子化合物，modified dipeptidyl boronic acid.,作用的靶点,格列卫 Ph+ ，Kit蛋白（CD117），需要检测靶点 易瑞沙 EGFR-TK，膜内，不需要 Velcade proteasome，不需要 Tarceva HER1/EGFR ，不需要,主要作用机制,格列卫 抑制酪氨酸激酶，阻断信号传导 易瑞沙 抑制EGFR-TK，阻断信号传导 Velcade 抑制26S蛋白酶体 Tarceva 抑制EGFR-TK，阻断信号传导

18、,小分子药物举例,格列卫治疗胃肠间质瘤,GIST：复发性和转移性肿瘤,Courtesy of Dr. C. Corless.,克隆,手术切除腹膜内转移的GIST,KIT酪氨酸激酶受体与SCF结合被激活,细胞膜,细胞浆,细胞外,正常 KIT 信号转导,P,P,P,P,P,ATP,激酶区,KIT激酶区通过磷酸化激活底物蛋白，如磷酸肌醇-3激酶(PI3-K) 激活的底物促发了信号转导的级联反应，导致细胞的增殖和存活,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002; 346: 683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002; 21: 33

19、14.,格列卫：作用机制,伊马替尼,激酶区,伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点 从而阻止了底物磷酸化及信号转导 信号缺失抑制了细胞的增殖和存活,Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.,Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052.,格列卫治疗首例 GIST,治疗前：肝脏和上腹部转移性肿瘤18FDG聚集,治疗4周：18FDG吸收量显著降低,格列卫治疗GIST有效率,CR：小于5 PR：40 SD：40

20、PD：1520 耐药的处理： 1、提高格列卫的用量 2、二线用药：舒尼替尼SU11248,GIST患者的诊治综合治疗团队,由多学科专家组成的团队 病理学家和放射学家确保诊断和疗效评估 GIST患者的宣传教育、保证随访、定期评估,PCP = 初级保健医生. GI = 胃肠道专科医生. Demetri et al. JNCCN. 2004;21(suppl 1):S1.,PCP初筛,外科专家,GI,临床肿瘤学专家,病理学专家,放射学专家,二、血管生成（VEGF参与）,the number of vessels in tumor sections is an independent predicto

21、r of outcome in cancer patients,Persistence luck Avastin,on February 26, 2004, FDA approved Avastin for colorectal cancer treatment. This culminated Ferraras more than 15-year involvement in its development.,If I say I was delighted, it will be an understatement,Endostatin therapy dramatically shran

22、k mouse tumors in a 1997 experiment that raised high hopes for antiangiogenesis treatment. Cell,1997,24 Jan,分类 单克隆抗体类,美罗华 IgGl，152kD 赫塞汀 IgG1，145kD IMC-C225 IgG1，152Kd Avastin IgG1，149Kd,作用的靶点,美罗华 CD20抗原，膜外，需要检测靶点 赫塞汀 EGFR, HER-2/ c-erbB-2，需要 IMC-C225 EGFR, HER1/c-ErbB-1，需要 Avastin VEGF，不需要,主要作用机制,美

23、罗华 激活补体介导的溶解及参与ADCC 赫塞汀 抑制EGFR-TK，阻断信号传导，加速HER-2受体降解 IMC-C225 抑制EGFR，阻断信号传导 Avastin 抑制VEGF，阻断信号传导,单克隆抗体药物治疗举例,淋巴瘤 美罗华,淋巴结,淋巴结肿大,Burkitt淋巴瘤2周,淋巴瘤的大体结构,常累及浅表淋巴结 （颈、锁骨上、腋窝）,晚期累及深部淋巴结及脾、肝、骨髓,美罗华抗CD20单抗的作用机制,美罗华,B细胞淋巴瘤,疗效：美罗华,单用治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞恶性淋巴瘤病人，17例（46%）缓解，其中3例CR，14例PR。肿瘤缓解发生时间从治疗后1个月开始至4个

24、月时达最高峰，17例患者平均缓解期为10.2个月，其中5例超过20个月,GELA-LNH 98.5(60岁DLBCL患者) : 5-year EFS,100 80 60 40 20 0,Feugier P, et al. J Clin Oncol 2005,0 1 2 3 4 5 6 7,Years,p=0.00002,Event-free survival (%),R-CHOP 47%,CHOP 29%,p 0.0001,79%,59%,0,5,10,15,25,30,35,45,50,20,40,60,80,0,Month,100,20,40,R-CHEMO,CHEMO,Pfreundsc

25、huh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91,Event-free survival (%),MInT (60岁DLBCL患者) : 3-year EFS,美罗华的副反应,常见的副反应 全身反应：腹痛，背痛，胸痛，颈部痛，不适，腹胀，滴注部位疼痛。 心血管系统：高血压，心动过缓，心动过速，体位性低血压，血管扩张。 胃肠道：腹泻，消化不良，厌食。 血液和淋巴系统：白细胞减少，淋巴结病。 神经系统：眩晕，焦虑，抑郁，感觉异常，躁动，失眠，紧张，嗜睡，神经炎。 呼吸道：咳嗽，哮喘，喉痉挛。,美罗华的副反应,常见的副反应： 代谢和营养紊乱：高血糖，周围性水肿。LDH

26、增高，水肿，体重减轻，面部水肿，低血钙，尿酸升高。 肌肉骨骼系统：关节痛，肌痛，骨痛，张力过高。 皮肤及附件：盗汗，出汗，皮肤干燥。 特殊感觉：泪腺分泌紊乱，耳痛，味觉障碍。 泌尿生殖系统：排尿困难，血尿。,适应证,美罗华 难治或复发的滤泡型B细胞NHL 弥漫性大B细胞型NHL 赫塞汀 转移性乳腺癌 格列卫 慢性髓细胞白血病，恶性胃肠道间质瘤 易瑞沙 铂类、泰素帝等化疗失败的NSCLC Velcade 复发或难治的多发性骨髓瘤 IMC-C225 转移性大肠癌 Avastin 转移性大肠癌一线治疗 Tarceva 局部晚期、转移性NSCLC,用法,美罗华 375mg/m2，每3周1次静滴，68次

27、 赫塞汀 初次静滴4mg/kg，90分钟，先于化疗用。随后每周2mg/kg，30分钟，与化疗同时。直到治疗失败。 格列卫 400 mg/d，口服，直至疾病进展 易瑞沙 250mg/d，口服，直至疾病进展 Velcade 1.3 mg/m2，静注，2次/周，连续2周，每3周一疗程，直至疾病进展 IMC-C225 初次静滴400 mg/m2 ，120min，随后每周250 mg/m2，60min，直到治疗失败。 Avastin 5 mg/kg, 每2 周1次，静滴，直至疾病进展 Tarceva 150mg/d，口服，直至疾病进展,与化疗合用,美罗华 CHOP方案等 赫塞汀 泰素帝，葸环类药物 格列卫 化疗，不需要 易瑞沙 不需要 Velcade 不需要 IMC-C225 化疗，如irinotecan/FU Avastin 单药效果不佳，与化疗合用 Tarceva 不需要,主要副作用,美罗华 过敏反应 赫塞汀