制剂新技术(已打印药剂学)

1、1,第六章 制剂新技术,Dr. Meirong Huo huomeirong156,2,包合技术 inclusion compounds,固体分散技术 solid dispersions,微型包囊技术 microcapsules,1,2,3,本 章 内 容,3,掌握包合物、固体分散物、微囊的概念和特点 熟悉包合材料和包合方法、固体分散体的载体材料、制备方法及速释、缓释原理、微囊的制备技术 了解包合物、固体分散体的验证,学 习 目 标,4,Chapter 1 Inclusion Compounds,第一节 包合技术,5,1. 定义 一种主分子（host molecule）（具有空穴结构）包合另一

2、客分子（guest molecule）（药物）形成包合物（分子囊molecular capsules）的技术。 2. 特点,一、概 述,提高药物溶解度、溶出度、生物利用度 提高药物稳定性 液体药剂固体化（稳定性、制剂开发范围的扩大） 防挥发 掩盖不良气味、降低药物刺激性等,6,3. 分类：,多分子包合物 单分子包合物 大分子包合物,1）包合物结构,硫脲、尿素、去氧胆酸、对苯二酚、苯酚等,环糊精,葡聚糖凝胶、沸石、硅胶、纤维素、蛋白质等,7,管状包合物 笼状包合物 层状包合物,2）包合物几何形状,管状 笼状 层状,尿素、硫脲、环糊精、去氧胆酸等,对苯二酚,粘土、石墨、某些表面活性剂等,8,环糊精

3、 胆酸盐 蛋白质 核酸 淀粉 纤维素衍生物等,二、包合材料,9,（一） 环糊精（Cyclodextrin，CD，CYD）,10,CD空穴内径适合药物包合,前列腺素F2三种不同的包合状态,11,-CD最为常用,包合性好（空间结构决定） 随温度升高溶解度增加（80达18.3%） 毒性小，易代谢、吸收（可水解成葡萄糖） 口服、注射，缓释作用,12,（二）-环湖精衍生物,羟丙基 甲基 磺酸基 葡萄糖基,乙基 丙基 苯基,1）亲水性衍生物,2）疏水性衍生物,水溶性药物的包合材料 水溶性药物的溶解度， 缓释性。,难溶性药物的包合材料 难溶性药物的溶解度,13,1. 物理作用力包合，多为单分子包合（等摩尔）

4、 2. 客体分子（药物）要求： 碳原子数 5、稠环数 5、100400分子量 溶解度 pH7溶解）（III号）,31,（一）熔融法 1. 基本工艺,药物用有机溶剂溶解加入熔融载体除溶剂固化，称为溶剂-熔融法。,三、常用制备技术,高过饱和态，多个胶态晶核迅速形成，药物高度分散,剧烈搅拌下迅速冷却固化 或不锈钢板骤冷固化,2. 特点： 工艺简单、方便、经济； 药物：对热稳定 载体：熔点低、不溶于有机溶剂，如PEG、枸橼酸、糖类等,载体熔融加药物(粉碎) 载体+药物(粉碎) 加热熔融,一定温度下放置变脆粉碎过筛,32,（二）溶剂法 1. 基本工艺 载体+药物+溶剂加热溶解蒸去溶剂（突然冷却效果好）

5、药物载体同时析出粉碎过筛,氯仿、95乙醇、无水乙醇、丙酮、异丙醇等,2. 特点 药物：对热不稳定或易挥发 载体：能溶于水或多种有机溶剂、熔点高、对热不稳定， 如PVP 、半乳糖、甘露醇、胆酸类等。 溶剂残留，工艺较烦琐、成本高、易转晶等,除去溶剂若采用喷雾（冷冻）干燥法，则称溶剂-喷雾（冷冻）干燥法,33,（三） 研磨法 1. 基本工艺：借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体材 料以氢键结合，形成固体分散体。 2. 特点： 载体：MCC、PVP、PEG、乳糖等 研磨一定时间长短因药物而异 机械损耗大，分散体不均匀，效率差,34,制备过程中需注意事项： 1） 宜用于剂量小的药物 一般载体材料的

6、质量应为药物的5-20倍，即药物质量占5-20 ； 分散体中液态组分一般 10% 载体量 药物分散以微晶无定型分子型存在； 2） 贮存过程易发生“老化”溶出度AUCF 主要原因：转晶或晶体长大（粗化） 一般采用加速“老化”（4050放置57天）后定质标,35,药剂学方法：溶解度和溶出度测定 电镜观察 分析手段：热分析 X-衍射 IR、NMR,四、固体分散体的验证,36,（一）速释原理 1. 药物的分散状态 比表面积 溶出度 2. 载体材料对药物溶出的促进作用,五、速释、缓释原理,可提高药物的可润湿性 保证药物的高度分散性 对药物有抑晶性,37,疏水性质 药物润湿性 网状骨架结构 药物扩散性,（

7、二）缓释原理,但AUC （比表面积大，吸收好）,38,Chapter 3 Microcapsules,第三节 微型包囊技术,39,1. 定义： 将固体或液体药物（囊心物）包裹在高分子囊材中而成的药库型微型胶囊，简称微囊（microcapsule） （m级） 。,一、概 述,SEM图谱 TEM图谱,A B,40,微球 纳米球、纳米囊,微球,微囊,41,2. 特点：（与包合物相似）,掩盖药物的不良气味及口味； 提高药物的稳定性； 减少对胃的刺激性； 使液态药物固态化； 减少复方药物的配伍变化。 缓释控释药物。,42,3. 发展：,5m2mm0.110 m 100nm 胃肠道注射靶向 化学药中药生物

8、技术药,43,二、处方基本组分,1. 囊心物 主药+附加剂 2. 囊材,稳定剂、稀释剂、促进剂、阻滞剂、增塑剂等,44,1）天然高分子 明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质等 特点：稳定、无毒、成膜性好 2）半合成高分子 CMC-Na、CAP、EC、MC、 HPMC等 特点：毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大 3）合成高分子 非生物降解（聚乙烯醇、丙烯酸树脂等） 生物降解（PLA、PLGA、聚碳酯、聚AA等） 特点：无毒、成膜性好、化学稳定性好、可注射,45,物理化学法 物理机械法 化学法,三、微囊化方法,46,（一）物理化学法（相分离-凝聚法） 在液相中进行，囊心物与囊材的溶液 一定的手段

9、 囊材的溶解度 溶液中凝聚出来，形成新相,相分离微囊化步骤示意图,囊心物分散在 液体介质中,加囊材,囊材的沉积,囊材的固化,47,1. 单凝聚法 simple coacervation,高分子囊材溶液中加入凝聚剂 高分子材料溶解度 凝聚成囊 固化,强亲水性电解质：Na2SO4、（NH4）2SO4 强亲水性非电解质：EtOH、丙酮,48,两种相反电荷的高分子材料、囊心物分散在溶液中 相反电荷高分子相互交联形成复合囊材 溶解度 凝聚成囊 固化,2. 复凝聚法 complex coacervation,经典，简便，易掌握，适合于难溶性药物的微囊化。,特点：,49,3. 溶剂-非溶剂法 溶液加非溶剂析

10、出成囊 4. 改变温度法 高温溶解低温析出成囊 5. 液中干燥法 称溶剂挥发法：乳状液除去溶剂析出成囊,50,（二） 物理机械法（包衣技术） 将液体药物或固体药物在气相中进行微囊化 主要有：喷雾干燥法 流化床包衣法,51,56000um的类球形微囊 ，成品流动性好，质地疏松,1. 喷雾干燥法（spray drying）,52,2. 空气悬浮法（air suspension） 又称流化床包衣法fluidized bed coating ，35500um,53,（三） 化学法 利用液相中单体或高分子的聚合反应制备微囊的方法。 常先制成WO型乳浊液，再利用化学反应交联固化。 1. 界面缩聚法(interface polycondensation) 界面发生单体的缩聚 2. 辐射交联法 射线照射,54,1. 外观：,四、微囊评价,粒径（5400m） 均匀球体（分布范围） 有一定弹性和硬度（可压片）,囊心物大小 囊材用量及附加剂 制备方法和制备条件（温度、搅拌速度等）,影响因素：,55,3. 载药量和包封