第八章气雾剂、粉雾剂与喷雾剂.ppt

1、第八章气雾剂、粉雾剂与喷雾剂,本章内容：,概述气雾剂的组成吸入粉雾剂喷雾剂,第一节概述,气雾剂（aerosols）、粉雾剂(powderaerosols)与喷雾剂(sprays)是一种或一种以上药物，经特殊的给药装置给药后，药物进入呼吸道深部、腔道粘膜或皮肤体表等发挥全身或局部作用的一种给药系统。气雾剂系指药物与适宜的抛射剂共同封装于具有特制阀门系统的耐压容器中。使用时借助于抛射剂产生的压力，将内容物呈雾状喷出供皮肤、呼吸道或腔道起局部或全身治疗作用的制剂。粉雾剂和喷雾剂均不含抛射剂，粉雾剂由患者主动吸入或借适宜装置喷出，喷雾剂是借助手动机械泵等将药物喷出。,气雾剂由于给药途径的特殊性，在制药

2、工业当中是一个小剂型，在药品当中占有的绝对数量并不高。但是，正因为药用气雾剂给药途径特殊，不经过消化道和肝脏循环，没有首过效应，直接作用于病灶，而且具有使用方便、卫生安全、用药量小、副作用小、给药直接、起效快、透皮给药、缓释、控释等等优点，使得药用气雾剂在医药技术领域确立了很特殊的位置，是医药工业技术的发展方向之一。因为药用气雾剂技术含量相当高，所以，长时间以来，药用气雾剂技术一直垄断在发达国家手里。,一、气雾剂的特点,1气雾剂的主要优点（1）具有速效和定位作用药物可以直接到达作用部位或吸收部位，具有十分明显的速度作用与定位作用，在呼吸道给药方面具有其他剂型不能替代的优势。（2）药物密封于耐压

3、容器内，可以保持清洁和无菌状态，减少药物受污染的机会，有利于提高药物的稳定性。（3）使用方便,全身用药可克服口服给药造成的胃肠道不适，并且可避免肝脏的首过效应。（4）有定量阀门系统，给药剂量准确。,2气雾剂的主要缺点,（1）需耐压容器、阀门系统和特殊生产设备，故产品成本较高。（2）抛射剂有高度挥发性，故具有冷却效应，多次使用于受伤皮肤上可引起不适与刺激。（3）氟氯烷烃类(chlorofluorocarbons,CFCs)抛射剂达一定浓度可致敏心脏，造成心律失常，对心脏病患者不宜。氟里昂在大气层受紫外线照射可分解出高活性的元素氯，并与臭氧反应而破坏臭氧层。由140个国家签定的蒙特利尔条约要求在2

4、005年全面禁止使用氟氯烷烃抛射剂。,根据联合国环境署气雾剂技术选择委员会的规定，药用气雾剂分为以下两类：定量吸入式气雾剂（简称“MDls”）和外用气雾剂。中国自1964年起生产包括MDIs在内的药用气雾剂，目前，全国具有药用气雾剂生产文号的企业有多家，涉及多个省市，药品品种56个。数据调查结果显示，药用气雾剂产品在过去的几年内产销量增加迅速。,3存在问题及相应措施,药品作为特殊产品，与人民群众的身体健康息息相关。根据我国药品法和中国药典的规定，如果使用其他物质替代药品中的CFCs，属于主要辅料改变，需重新向国家食品药品监督管理局申请新药品的批准，且审批程序比较复杂，在批准之前需做大量的药剂学

5、、药理学、毒理学和药效学的试验，需足够的资金投入和时间投入。,二、气雾剂的分类,1按分散系统（1）溶液型气雾剂溶液型气雾剂是指药物溶解在抛射剂中形成溶液，在喷射时抛射剂挥发，药物以液体或固体形式释放到作用部位的制剂。（2）混悬型气雾剂混悬型气雾剂系指药物的固体微粉分散在抛射剂中形成混悬液，喷射时随着抛射剂的挥发，药物的固体微粒以烟雾状喷出。（3）乳剂型气雾剂乳剂型气雾剂系指药物与抛射剂形成乳剂，O/W型在喷射时随着内相抛射剂的气化而以泡沫形成喷出（又称泡沫气雾剂），W/O型在喷射时随外相抛射剂的气化形成液流。,2按气雾剂组成,（1）二相气雾剂溶液型气雾剂就是两相气雾剂，药物和抛射剂形成的均匀相

6、为一相，抛射剂部分挥发形成的气相为另一相。（2）三相气雾剂乳剂型和混悬型气雾剂均属于三相气雾剂。有气液固，气液液三相组成。气液固中，气相是抛射剂所产生的蒸气，液相是抛射剂，固相是不溶性药物粉末；气液液中，两种不溶性液体形成两相，即W/O型或O/W型。,3按医疗用途（1）吸入用气雾剂：指用时将内容物呈雾状喷出，经口腔或鼻腔吸入，通过上呼吸道进入肺部，吸收后发挥局部或全身作用的一类制剂，如硝酸甘油气雾剂。（2）非吸入用气雾剂系指直接喷到腔道粘膜（口腔、鼻腔、阴道等）的气雾剂，如治疗治疗阴道炎的复方甲硝唑气雾剂等。（3）外用气雾剂用于皮肤或用于空间消毒的气雾剂。,4、是否使用定量阀门,（1）定量气雾

7、剂（2）非定量气雾剂,三、气雾剂的吸收,（一）肺部吸收吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后1-2分钟即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于呼吸器官的生理结构:1肺部具有巨大的可供吸收的表面积，约为70m2肺泡是人体进行气血交换的场所。人的肺泡总量有3-4亿个，肺泡总面积达140m2。2具有十分丰富的毛细血管和肺泡接触的毛细血管总面积达100m2，肺泡表面到毛细血管的距离0.5-1m。,3血液通过肺循环的量很大，约为体循环的10%4能避免肝脏首过效应，酶活性较低，上皮屏障薄和膜透过性高等,（二）影响药物在呼吸系统分布的因素,1呼吸

8、的气流药物进入呼吸系统的分布与呼吸量及呼吸频率有关，粒子的沉积率与呼吸量成正比与频率成反比。2微粒大小微粒大小是影响药物能否深入肺囊泡的主要因素。只有当粒度大小适宜时，药物在肺部的吸收才能达到较为理想的效果。粒子（或雾滴）太大容易沉积在呼吸道粘膜上，吸收少而慢；太小则随呼气排出，在肺部的沉积率很低。一般吸入型气雾剂的粒子大小在0.510m较好，发挥全身治疗作用的粒子0.11m为好。,3药物的性质,药物在肺部的吸收属于被动扩散，药物分子的脂溶性在其中起着重要作用，油/水分配系数大的脂溶性药物吸收迅速。另外，肺部的吸收还与分子量有关，一般分子量小的药物吸收较快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼

9、吸道时会聚结，妨碍药物的吸收。,第二节气雾剂的组成及制备,气雾剂是由抛射剂、药物与附加剂、耐压容器和阀门系统组成。,一气雾剂的组成,气雾剂的组成,抛射剂药物与附加剂耐压容器阀门系统,（一）、抛射剂抛射剂是气雾剂的喷射动力来源，可兼做药物的溶剂。抛射剂多为液化气体，在常压沸点低于室温，装入耐压容器中，由阀门系统控制。当阀门开放时，压力突然降低，抛射剂急剧气化，借抛射剂的压力将容器内的药物以雾状喷出。1抛射剂的主要作用（1）气雾剂动力（2）药物溶剂或稀释剂,2抛射剂的基本要求,在常温下其蒸气压力应大于大气压。无毒、无致敏性和刺激性。惰性，不与主药和容器发生反应。不易燃、不易爆。无色、无臭。无味。价

10、廉易得。,3常用抛射剂,（1）氟氯烷烃类俗称氟里昂（CFCs），为药用气雾剂最常用的抛射剂。氟里昂常温下蒸气压略高于大气压，故对容器的耐压性要求不高，而气化产生的动力又足以达到要求，化学性质稳定，毒性较小，基本无臭无味。常用F11、F12和F112三种。以F12为基本抛射剂，加一定比例的F11和F112，以达到不同产品的基本要求。通常来说，药用气雾剂使用CFC-11作为分散剂,CFC-12作为抛射剂，不过仍有少数MDIs使用CFC-114或CFC-12和CFC-14的混合物作为抛射剂。,（2）碳氢化合物类主要是丙烷、正丁烷和异丁烷，局部气雾剂用。特点：价廉、稳定、无毒、不含卤素、不存在环境保护

11、问题，最大缺点是易燃易爆。（3）氢氟氯烷烃类和氢氟烃类由于氟里昂的环境保护问题，一些新型的抛射剂不断研制出来，其中比较好的就是氢氟烷烃类和氢氟烃类。氢氟氯烷烃类是由一个或多个H原子取代氯原子。氢氟烃类不含氯原子，对环境污染较少。常用三氟一氯乙烷、七氟丙烷和一氯二氟乙烷等。,（4）混合抛射剂在实际应用中，单一的抛射剂往往很难达到要求而选择混合抛射剂可以取长补短。F11、F12和F114常混合使用。碳氢化合物和氟里昂类也混合使用。,4抛射剂的用量,（1）溶液型气雾剂抛射剂在处方中组成一般在2070，抛射剂比例大时，雾滴粒径小。吸入型气雾剂要求药物具有较高的分散度，抛射剂用量较大，而皮肤用气雾剂液滴

12、可大些，抛射剂用量可适当减小，一般6%-10%即可。（2）混悬型气雾剂吸入型气雾剂要求药物具有较高的分散度，抛射剂用量较大，可达99%。而局部用气雾剂液滴可大些，抛射剂用量可适当减小，一般50%-90%即可。（3）乳剂型气雾剂产生泡沫的行状取决于抛射剂的用量，抛射剂蒸气压高且用量大时，产生有粘稠性和弹性的干泡沫，若抛射剂蒸气压低而用量少时，产生柔软的湿泡沫。,（二）、药物与附加剂,氢氟氯烷烃类是非极性的，相当一部分药物难于混溶其中，要加入一些潜溶剂用以增加药物的溶解度。如乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油等。当药物分子不溶于抛射剂或抛射剂和潜溶剂的混合溶剂时，可制成混悬型气雾剂，但需加入表面活性剂和

13、分散剂。加入适宜的表面活性剂和分散剂有利于药物的均匀分散。如聚山梨酯等。常用分散剂：肉豆蔻异丙酯或矿物油。,乳剂型气雾剂的主要组成：药物、抛射剂、表面活性剂、水性和油性介质。O/W型，抛射剂为内相，喷出剂为泡沫状。W/O型，抛射剂为外相，喷出剂为雾状。O/W型较常用，常用的表面活性剂有聚山梨酯类、脂肪酸山梨坦、月桂醇硫酸钠等。,（三）、耐压容器主要由玻璃瓶、铝制容器和马口铁容器，玻璃瓶耐压性和抗撞击性较差，外加塑料层解决。一般外加塑料层比较透明，在较强光线下可以看到内容物的多少，目前使用较广，便于观察。铝制容器、马口铁（镀锡铁）容器，甚至不锈钢容器耐压性强，但对药物溶液的稳定性不利，常用环氧树

14、脂进行表面处理。,（四）、阀门系统,阀门系统的主要组成有：推动钮、阀门杆、橡胶封圈、弹簧、定量室和浸入管。,阀门系统封杯外垫圈内垫圈阀杆阀室弹簧吸管,20mm倒置使用的连续气雾阀1固定盖2阀体3阀芯4内垫圈5外垫圈6弹簧,20mm正置使用的定量、连续气雾阀门1固定盖2阀体3阀芯4内垫圈5外垫圈6弹簧,二元包装气雾阀门（袋阀）袋的体积从20至500ml；产品与抛射剂完全隔开；产品全部得到保护；产品全部喷尽；任意角度喷射,各种促动器,二、气雾剂的制备,（一）工艺流程：容器与阀门系统的处理和装配药物的配制与分装填充抛射剂质量检查包装成品生产环境、用具和整个操作过程应避免微生物的污染。,（二）气雾剂的

15、制备工艺1容器与阀门系统的处理和装配（1）玻璃瓶的搪塑玻璃瓶洗净烘干预热125浸入塑料液中，使瓶身均匀粘上一层塑料液倒置后干燥15min备用。（2）阀门系统的处理塑料和尼龙零件用95%乙醇浸泡，橡胶零件用75%乙醇浸泡，弹簧用1-3%碱液煮沸10-30分钟，再用水洗至无油腻感，最后用95%乙醇浸泡即可。处理好的阀门系统零件按构造进行装配。,2药物的配制和分装,（1）溶液型气雾剂：将药物溶解在潜溶剂中，制成澄清的溶液后分装。（2）混悬型气雾剂：先将药物进行微粉化处理，然后制成混悬液，再进行分装。（3）乳剂型气雾剂：先将药物溶解在水性或油性介质中，然后制备成均匀的乳剂，再进行分装。,3抛射剂的填充

16、,（1）热灌法在药液分装完成后，将阀门系统安装在耐压容器中，然后进行抛射剂的填充。该法在室温下操作，由于是在安装阀门系统后高压灌装，故抛射剂的损耗较少。如用旋转式多头灌装设备，可达160灌/min的速度。（2）冷灌法药液冷却至-20，抛射剂冷却至-3060，然后开口灌装。,灌装过程1气雾罐、铝/马口铁；2导入袋阀；3封口迄今，在全世界临床研究中2000多人使用了Exubera，其中一些人使用长达5年。III期临床研究显示，Exubera降低糖尿病患者血糖的疗效可与胰岛素注射相媲美，优于口服。,2AERx胰岛素糖尿病治疗系统Aradigm公司拥有多项涉及肺部释药技术的美国专利，覆盖在吸入启动系统

17、中控制胰岛素释出的方法（US5,392,768），涉及自标准定量气雾剂罐内最佳化释药的SmartMist哮喘治疗系统(US5,394,866)，涉及自微剂量指示器MDI气雾剂罐内最佳化释药的方法(US5,392,768)和AERxx肺部胰岛素释放系统“控制呼吸”技术(US5,672,581)。AERx胰岛素糖尿病治疗系统将人胰岛素液体气雾剂释至肺深部供全身性吸收。该系统产生气雾剂细液滴（平均气动力学直径约为23m）,自数以百计激光打的孔经一喷嘴喷出。吸入的胰岛素起效非常快。Aradigm公司的合作伙伴诺NovoNordisk公司正在奥地利和新西兰对300例I型和II型糖尿病患者进行24月多中心

18、III期临床，将其与采用NovoRapid一日3次皮下注射胰岛素相比较。,3.AIR肺部释药系统Alkermes公司的AIR专利释药技术适于将药物释至肺部的干粉装置。采用许多常用的辅料（如糖类，氨基酸和脂质）制成微粒，几何粒径为530m，气动力学粒径为15m。AIR的大几何粒径和小气动力学粒径较其他普通肺部给药制剂具有许多优点：在相同质量的情况下，大粒子所需分散力较小粒子小得多。此“易分散性”具有许多潜在的益处。AIR颗粒的载药量可小于1%或高达90%，导致每次喷出释药范围为几g至几十g。由于AIR粉末雾化不需乳糖载体颗粒和过量的粉末，故每次吸入的粉末可多达50mg，远远超过普通干粉吸入剂和定量吸入剂，AIR产品在临床研究中显示其良好的安全性和耐受性。,4、AeroGenAeroGen公司从事气雾剂产品的开发，但不使用抛射剂，其给药器是一种由电源驱动的主动吸入装置，将药液喷射成雾滴吸入。该装置适合溶液及混悬液，目前也在进行胰岛素吸入剂的研发。5、Aradigm与NOVONord