有机溶剂的分类.ppt

1、有机溶剂残留研究计划性，主讲人：许秦玉讲习组成员：胡振宁，西门有机溶剂的分类药物中引入有机溶剂，确定需要研究残留物的溶剂的原则质量标准，建立和修订检测方法，并验证一般问题分析中应注意的问题，预定义：药物的残留溶剂是指在原料药或辅料的生产过程和制备过程中使用或生成，但不会完全从工艺中去除的有机溶剂。研究性质：杂质研究的类别，前期，研究的发展：随着对有机溶剂的毒性研究的不断深入：各种相关组织的研究资料和数据越来越丰富和具体。不断追求保持对药品安全和质量的控制，发展：尽量减少药品附带的不安全因素。以前的单词，国内外主要相关说明和文档ICH Q3c杂质：残留溶剂的说明FD:guidance for i

2、ndustry : q 3c impurities : resdual solvers EMEA : position paper on specper 不及时跟踪新的国际研究结果，不深入理解现有指导原则含义的目标：通过分析和总结，明确使研究更科学、规范的几个问题。有机溶剂的分类，分类标准：允许每日暴露量(PDE)定义：允许摄取有机溶剂的每日平均最大容量，单位mg/天，有机溶剂的分类，计算公式：NOEL重量调整PDE=f1 F2 F4 F5 LOEL重量调整PDE 纽尔：NOEL:no-observed effect level是反应量loel:lowest-observed effect l

3、evel无法观察反应的最小重量调整：一般成人体重F1:钟间转换系数F2:考虑对象间变异而引入的系数FFS 产后统计表明，断奶前完成复杂工作的认知功能包括发育损伤、有机溶剂分类、150 ppm=(150106 L 99.13g/mol 24.45 L/mol)1l=0.68mg/L暴露=0.608 gg 天)PDE=(LOEL重量调整)(f1 F2 F3 F5)=133.58mg/(kg)。日)50公斤(510155)=5.3毫克/日)，有机溶剂的分类，四氢呋喃动物试验：雄性，雌性老鼠，雄性，雌性老鼠，分别为0，200，600，1800ppm结果：雄鼠组：肾瘤或肾癌增加的雄鼠组：肝肿瘤和肝癌增加

4、的雌鼠组：致癌性雌鼠组：无致癌性，无有机溶剂分类，200 ppm=(200106 L 72.10g/mol 24.45 L/mol)天)PDE=(LOEL重量调整)(f1 F2 F3 F5)=71.65mg/(kg)。1)50公斤(510155)=7.2米/天，在药物中引入有机溶剂，根据研究对象引入有机溶剂毒性分析、研究、研究方法的建立和方法验证，研究结果的分析和质量标准的建立，药物有机溶剂的引入，两个已知的：已知的有机制剂API/辅料：作为合成原料或反应溶剂引入作为反应副产品，在其他合成原料或其他溶剂中引入多种成分(API，辅料)作为制剂制备过程，在药剂中引入有机溶剂，影响原料药物第一状况的

5、因素：合成过程中有机溶剂使用阶段后续溶剂的影响因素。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。即可从workspace页面中移除物件。有机溶剂的使用及残留离不开合成工艺，是评价合成工艺优劣、筛选和确定合成工艺的重要因素之一。在药物中引入有机溶剂，溶剂的第一个原则：考虑到其毒性，尽量不要使用。当合成路线与这些溶剂相关时，不能进一步验证合成化学开发水平、合理、不合理的使用情况，不能严格控制残留物，进行替代研究，临床研究前，产品上市后，研究原则，重要性和目的临床药物安全，产品质量管理

6、等研究工作的密度过程控制的合理性，以确定合理、可行的质量标准导入原材料、溶剂或反应副产品或其他溶剂后，残留物必须符合ICH相关规定。残留物控制方法：根据介绍情况，最终产品控制中间体控制决定引入第一类溶剂的物质、应研究哪些溶剂的原则，EMEA第二类溶剂：可以直接控制最终产品，可以控制中间体，结果必须符合ICH相关规定。如果6批试生产规模或3批生产规模的中间体检查结果显示，残留物低于ICH法规限制的十分之一，则不控制最终产品。决定应该研究哪些溶剂的原则，研究原则：考虑到各种有机溶剂具有毒性，并可能残留在最终产品中，建议：1类溶剂：无论在哪个阶段使用，2类溶剂检测：无论在哪个阶段使用，3类溶剂检测：

7、建议只对最终产品精制中使用的那种溶剂进行研究。决定哪些溶剂需要研究的原则，研究原则：如果第四种溶剂结构与毒性强的溶剂非常相似，建议尽量不要使用注意中间体处理，根据结构和理化性质参考其他有机溶剂的检测方法，检测和控制检测图中未知峰的情况，如果不归属，则可以控制挥发性杂质的总量。建立和修订质量标准，残留物显示方法：浓度限制计算公式：浓度限制(%)PDE/(1000剂量)100%，其中：PDE: mg/日剂量：一般为10g/天，质量标准开发和修订，以及浓度限制：以PDE为基准，较大的使用剂量计算，给出较大的安全系数。目前浓度限制比较简单，只要一天的摄入量不超过10g，就不需要额外计算。制定和修订质量

8、标准，实验室规模生产流程，试点，工业生产规模流程，预临床研究，临床质量标准，临床期间研究，试验标准，正式标准，扩大流程，修订，修订，样品，样品，制定和修订质量标准，第二类溶剂：临床质量标准：根据预临床研究结果制定。研究结果提示：无残留：标准暂时可用，但根据临床时间需要进一步修改。残留：质量标准，质量标准制定和修订，第二类溶剂：测试，正式标准：根据多个试点和工业生产规模产品研究结果，根据临床质量标准进行改进，修订后形成研究结果的充分提示：无残留：无标准残留：保持或增加残留，质量标准制定和修订，第三类，制定和修订质量标准，一般采用ICH的局限性，其他特殊因素也一并考虑：PDE值计算成人体重50公斤

9、，弱患者、女性、儿童、婴儿、婴儿等小于50公斤的患者，可以根据具体情况，根据需要进行调整。制定和修改质量标准、浓度限制，可以结合给药途径、药物剂量、投药周期、适应症等药物临床应用的几个特点，按10mg日剂量计算，根据具体情况，需要综合考虑各种因素，注意相互联系。建立检测方法并进行方法验证，BP药物：水溶性药物溶剂：二氯甲烷、苯、乙烷眼、氯仿、二氧六环、吡啶方法：顶空注射GC方法(顶空处理条件、气相检测条件)试验溶液：将水用作溶剂基准溶液：二甲基，建立检测方法和方法验证，一般检测方法：GC方法特征：灵敏度高、选择性好、样品用量少的检测条件确定：通过方法研究确定，建议尽可能使用相同的检测条件控制多

10、种有机溶剂。验证检测方法和方法，注入方法：溶液直接注入：沸点高的溶剂顶空注入方法：沸点低的溶剂，样品干涉测量试验溶液，为对照组溶液准备溶剂。试验用溶液：溶液直接注入法：水或其他合适的顶空注入法：没有水或挥发的酸、碱液；使用n，n，n二甲基甲酰或二甲基亚砜溶液的非水溶性药物：建立测试方法和方法验证，方法验证特殊属性检测极限线性准确度耐久性以上，需要根据特定有机溶剂的使用和残留进行科学合理的方法研究。测试方法和方法学验证，特殊属性：在测试溶剂、其他可残留溶剂、主成分、其他杂质等其他成分的存在条件下，能否准确测定测试中溶剂残留：能否定量检测残留少量或微量有机溶剂，建立检测方法，并验证方法准确度：调查

11、测试结果是否可以表示产品的实际情况。耐久性：调查测量条件稍有变化时的测量方法和结果是否准确可靠。一般问题分析，溶剂使用的问题：第一类溶剂的不合理使用案例1: 1酯中间体使用四氯化碳的精神神经递质的再结晶溶剂对策：重新评价四氯化碳使用的合理性，一般建议不要使用第一类溶剂作为中间体的精制溶剂。分析常见问题，示例2:药物早期相关合成文件使用苯作为脱水剂，最近文献使用甲苯作为脱水剂，药物早期开发人员使用苯作为脱水剂。对策：重新评价使用苯的合理性，跟踪新的研究结果，如果替代溶剂有其他溶剂替代方案，则应使用替代溶剂，常见问题分析，质量研究中的突出问题：不进行研究，研究不完整示例1:已经有国家标准药，在合成

12、中使用了甲苯，DMP，但没有残留检测原因：国家标准中没有这项检查例2:经过甲酯化、氯化、乙酰化、收缩、环、暗化、酰胺化等反应，合成过程中使用了第一类溶剂苯，但没有残留检测。 原因：使用阶段相对领先，没有残留检测对策。考虑到第一溶剂的毒性，在任何阶段检测残留并建立质量标准，分析常见问题，例如缩合、替代、脱乙化、缩合、第二溶剂DMF、乙腈、氯仿、氯仿残留使用、未检测到DMF、乙腈残留的原因乙腈在合成前馏分中的使用对策：考虑了2型溶剂的毒性和残留可能性，检测合成过程中使用的2型溶剂的残留，分析了常见问题，例如4:用丙酮重新结晶精制药物，未检测出丙酮残留的原因：丙酮是第三种溶剂对策。 再结晶溶剂在合成

13、的最后阶段使用，因此残留的可能性比较大。第三种溶剂属于对从属体毒性低的溶剂，但对人体有一定的危险，必须检测残留可能更大的精制溶剂。一般问题分析，质量标准中的显着问题：不重视数据积累，试点规模，大规模生产产品的研究不重视质量标准的修订，一般问题分析，例如：毒品在合成过程中乙腈，甲醇，乙酸乙酯，3批实验室规模产品检验结果均不包括在正式标准中，没有残留。原因：将质量标准误认为是3批样品研究结果的综合对策：仅完成上述质量研究的一部分，必须继续积累试点规模样品数据，继续修订，提高质量标准，一般问题分析，实例2:有些药物在DMF，氯仿，甲醇，乙醇，氯苯，3批实验室规模产品测试结果中只剩下乙醇，只有乙醇。被错误地认为，这是制定了严格有效的质量标准对策：药物开发人员尚未真正掌握未来上市产品的溶剂残留，继续积累中试样品数据，继续修订质量标准，提高质量标准，一般问题分析，测试方法突出问题：试验产品，对照组溶液的制备方法不当，方法验