抗心律失常药ppt课件

1、.,1,抗心律失常药 Antiarrhythmic Drugs,彭 军 中南大学药理学系,.,2,.,3,心律失常 （cardiac arrhythmia）,定义： 心动频率与节律的异常。,.,4,.,5,.,6,分类,.,7,病因,偶发性：,病理性：,药物、手术等进行干预。,心脏本身因素： 冠心病，风心病，心肌梗塞 非心脏因素： 电解质紊乱，手术，麻醉药物 基因突变： Q-T间期延长综合症：SCN5A基因、HERG基因、 KVLQT1 基因突变导致钠、钾通道功能异常，使心肌复极减慢， 引起Q-T延长。,去除诱因，必要时少量服用镇静药。,.,8,心律失常的药物治疗,心律失常发生的机制,主要授课

2、内容,.,9,冲动起源,.,10,几个基本概念,兴奋性（excitability）： 心肌细胞受刺激后产生动作电位（AP）的能力，取决于静息电位到阈电 位水平及处于钠离子通道状态.,有效不应期（ERP）:,动作电位时程（APD）内，从0相开始到能够接受刺激再一次产生可扩布AP的时间.ERP取决于钠通道的状态.,备用,开放,失活,.,11,传导性（conductivity）：,膜电位值负得越多,备用状态的钠通道越多,0相上升速度快、振幅大，传导速度就快,钠通道激活后产生的电流越强,膜电位从负值向正值反转越快、越强,传导越快,兴奋的细胞与邻近细胞间电位差越大,“膜反应性”,（指膜电位水平与0相除极

3、速度和幅度的关系，反映传导速度）,.,12,自律性（automaticity）：,4相自发性除极速率加快,最大舒张电位变小,阈电位下移,.,13,根据0 相除极速度、幅度和传导速度，分为： 快反应电活动（起搏电流、Na+电流） 心脏工作肌、传导系统细胞 慢反应电活动（Ca2+电流） 窦房结、房室结细胞,快反应性与慢反应性电活动,（心脏缺血缺氧、膜电位减小，快反应细胞可表现慢反应电活动）,.,14,快反应细胞速度为0.31m/s, pf 14m/s; 慢反应细胞传导慢（窦房结、 房室结为0.020.1 4m/s ），是传导阻滞好发部位,.,15,（1）快反应细胞电活动：包括心房肌、心室肌、 浦氏

4、纤维。,非自律细胞 静息电位,自律细胞 4相坡度,.,16,特点： 静息电位（resting potential , RP）大（-80-95mV） 去极化由Na+内流引起，0相陡（上升速率快），传导速度快 4期仅有离子交换，无电位变化（电位与RP相同）,非自律快反应细胞（心肌细胞）电活动,.,17,静息电位 - 90mv(心室肌) 动作电位 0相（快速除极）Na+内流 1相（快速复极期）K+ 短暂外流 2相（缓慢复极）Ca2+和Na+（少量）内流， K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期）,心室肌细胞AP的形成机制：,0期： 刺激 RP 阈电位 激活快Na+通道 Na+再生式内流

5、 Na+平衡电位 （0期）,快Na+通道：-70mV激活，-55mV失活，持续1-ms，特异性强(只对Na+通透)，阻断剂(河豚毒素)，激活剂(苯妥因钠)。,0期,按任意键显示动画2,1期： 快Na+通道失活 + 激活Ito通道 K+一过性外流 快速复极化 （1期）,Ito通道：70年代认为Ito的离子成分为Cl-，现在认为Ito可被K+通道阻断剂（四乙基胺、4-氨基吡啶）阻断，Ito的离子成分为K+。,1期,Na+,K+,按任意键显示动画2,2期： O期去极达-40mV时 已激活慢Ca2+通道 + 激活IK 通道 Ca2+缓慢内流 与K+外流处于平衡状态 缓慢复极化 （2期=平台期）,慢Ca

6、2+通道：激活与失活比Na+通道慢，特异性不高：Ca2+ （53%）、Na+（27%）、K+ （20%）都通透，阻断剂：Mn2+和多种Ca2+阻断剂（异搏定）。,2期,Na+,K+,Ca2+,K+,按任意键显示动画2,3期： 慢Ca2+通道失活 + IK 通道通透性 K+再生式外流 快速复极化 至RP水平 （3期）,4期:因膜内Na+和Ca2+ 升高,而膜外K+升高激活离子泵泵出Na+和Ca2+,泵入K+恢复正常离子分布。,3期,Na+,K+,Ca2+,K+,K+,泵,按任意键显示动画2,泵,3期,.,22,Ion channels and AP,0,1,2,3,4,反映内向和外向电流之间的平

7、衡。（去极与复极周期性变化）复极化电流：,心脏,自律快反应细胞（蒲肯野细胞）APD中的主要电流 （起搏离子流If通道）,.,24,（2）慢反应电活动：包括窦房结、房室结和病变后的 快反应细胞,特点： 静息电位小（-40-70mV）； 0相为慢Ca2 +内流，上升速率缓慢，传导速度慢 4期不稳定呈自发去极化（Ca2+内流引起）,.,25,窦房结细胞APD中的参与电流,4相： If 激活，膜除极至-50mv, ICa 相继被激活，引起AP。,Ik外流 ICa内流,.,27,冲动传导异常,冲动形成障碍,心律失常发生的机制,.,28,冲动形成障碍,（1）自律性异常（正常自律机制改变、异常自律机制形成）

8、： 窦房结功能降低或潜在起搏自律性增高 非自律细胞（膜电位减小至-60mv以下）出现自律性： 工作肌细胞在缺血、缺氧下出现异常自律性,.,29,（2）后除极与触发活动 * 后除极：动作电位中继0相除极后发生的除极 特点：频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波动， 引起触发活动 * 触发活动：由后除极所导致的异常冲动的发放，由前一个 冲动所触发 早后除极：2、3相，异常动作电位显著延长所致（Ca2+） 迟后除极：4相中（Na+内流、Ca2+超载）,.,30,.,31,（1）传导障碍传导减慢、传导阻滞 （阿托品治疗） （2）折返激动一次冲动下传后，又可沿环行通 路返回并再次激动起源部位. 单次

9、折返期前收缩 连续折返心动过速，扑动或颤动,冲动传导障碍,.,32,Mechanisms of Antiarrhythmias Drugs -折返,传导系统,.,33,产生折返条件： 解剖或生理学环形通路（相邻细胞ERP不均一）; 单向传导阻滞. 回路传导的时间足够长，折回的冲动落在原已兴奋心 肌的不应期之外.,.,34,Treatment of arrhythmias,1.Electrical devices: pacemakers (起搏器), cardioversion (心脏复律), defibrillators (除纤颤器) 2.Electrical ablation of abno

10、rmal conduction pathways: catheter ablation (导管消融) 3. Surgery (外科手术) 4. Antiarrhythmias Drugs (抗心律失常药),.,35,心律失常的药物治疗,.,36,1降低自律性,抗心律失常药物的作用环节,降低动作电位4相去极化斜率(受体阻断) 提高动作电位的发生阈值(钠、钙通道阻滞) 增大静息电位绝对值(促进钾外流，Ado, ACh) 延长动作电位时程(钾通道阻滞)等,.,37,2减少后除极及触发活动 早后除极 钙拮抗剂 迟后除极 钙拮抗剂和钠通道阻滞剂,3消除折返,改变膜反应性（传导）,增加膜反应性 加快传导，

11、取消单向传导阻滞 降低膜反应性 单向传导阻滞变为双向传导阻滞,.,38,.,39,（1） ERP绝对延长，即ERP、APD皆延长： 抑制3相钾外流,绝对延长APD及ERP（奎尼丁、胺碘酮等） （2） 缩短APDERP(ERP相对延长，即 ERP/APD增加)： 促3相钾外流；缩短APD和ERP，但APD缩短的比例大于ERP（利多卡因） （3） 邻近细胞ERP趋向均一,相对/绝对延长ERP,自律性,传导性,ERP,.,40,（一）类-钠通道阻滞药： a类：适度阻滞钠通道，奎尼丁，普鲁卡因胺 b类：轻度阻滞钠通道，利多卡因，苯妥英钠 c类：重度阻滞钠通道，氟卡尼，普罗帕酮,抗心律失常药物的分类,.

12、,41,（二）类-肾上腺素受体阻断药：普萘洛尔 （三）类-选择性延长复极过程的药物： 延长APD及ERP，碘胺酮，索他洛尔 （四）类-钙拮抗剂：阻滞Ca2+内流，维拉帕米，地尔硫卓 （五）其它类：腺苷,.,42,a类药,.,43,1、奎尼丁与Na通道蛋白结合，阻滞Na+内流： 降低蒲肯野纤维自律性 减慢心肌、蒲肯野纤维的传导（抑制 0相Na+ 内流，降低 0相 除极上升速度、幅度） 延长ERP 2、抑制Ca2+内流降低窦房结自律性 3、阻滞K+通道，减少3相K+外流延长APD和ERP 4、阻断受体和M受体（静注引起低血压和心动过速；其抗胆 碱作用又可增加窦房结的自律性，加快房室结的传导）,【作

13、用原理】,奎尼丁（quinidine） 1918, 生物碱（金鸡纳树皮）,奎宁的右旋体,.,44,1、降低自律性 2、减慢传导速度 3、延长不应期 4、影响植物神经系统,【药理作用】,主要作用于心房、心室和蒲氏纤维,.,45,口服吸收：迅速，生物利用度70%80% 分布：心肌 血浆1020倍 血浆蛋白结合率：80% 代谢：肝氧化（代谢产物3-羟基奎尼丁仍有活性） 排泄：肾原型10%25% t1/2 ： 6 h 、心衰，肝肾疾病延长,【体内过程】,.,46,【临床应用】 广谱抗心律失常药，可治疗各种快速型心律失常（心房 扑动，心房纤颤，室性和室上性心律失常等）。 1、预防和转复心律 2、治疗频发

14、性室上性和室性早博 【不良反应及注意事项】 1. 胃肠道反应（多见于用药早期） 2. 血管神经性水肿 3. 金鸡纳反应 (chichonic reaction)： 耳鸣、耳聋、复视、甚至精神失常、谵妄、昏迷等。,.,47,4. 较为严重的心血管毒性: 低血压: 抑制心肌收缩力和受体阻断结果。 中毒引起心律失常 栓塞：心房纤颤转为正常节律后，附壁血栓突然脱落所致 5. 奎尼丁晕厥（syncopy)： 表现：突然出现意识丧失，伴有惊厥，出现阵发性室性心 动过速、室颤、心脏停搏。 原因：尖端扭转型室性心动过速（torsades de pointes,Tdp) 抢救：静滴异丙肾上腺素或注射阿托品；静脉

15、补钾、补镁； 电复率治疗。,.,48,与地高辛合用，使后者肾清除率降低而增加其血药浓度。 与双香豆素、华法林合用，可竞争与血浆蛋白的结合，使后者抗凝血作用增强。 肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢。,【药物合用】,.,49,Ib类药,Ib类药利多卡因 1、轻度阻Na+ ,促K+外流 2、缩短APD，相对延长ERP 3、选择性作用于希-蒲纤维和心室肌 (用于室性心律失常）,体内过程： 首过消除明显，生物利用度低，只能非肠道用药。 临床应用： 心脏毒性低，主要用于室性心律失常，如心脏手术、心导管术、急性心肌梗死或强心苷中毒所致的室性心动过速或心室纤颤。 不良反应： 可致头昏、嗜睡等。眼球

16、震颤是利多卡因毒性的早期信号。剂量过大可引起心率减慢、房室传导阻滞和低血压；、度房室传导阻滞病人禁用。心衰、肝功不全者、儿童或老年人应适当减量。,.,51,苯妥英钠（phenytoin sodium）,【作用原理】 1、与利多卡因相似，也仅作用于希-浦系统 2、阻断Na+内流 、促进K+外流 3、与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的晚后除极 及触发活动，消除传导阻滞 【药理作用】 1、相对延长ERP（使ERP/APD比增加）： 2、降低自律性： 抑制浦氏纤维自律性； 抑制强心甙中毒的触发活动； 大剂量抑制窦房结自律性。 3、传导性： 低血K+、强心甙中毒、机械损伤时，小剂量

17、苯妥英钠明显加快传导。,.,52,【临床应用】 1、主要用于心肌梗死、心脏手术、心导管术等室性心律失常； 强心苷中毒所致的快速型心律失常首选药； 心肌梗死急性期防室颤。 2、对房性早搏和室上性心动过速也有效。 3、其它：抗癫痫、治疗外周神经痛。 【体内过程】 1、不口服： 首关消除（1/3入循环） 胃刺激（恶心、呕吐） 2、静注: T1/2约2h，作用时间短（20min） 3、肝代谢（全部）严重肝功能不良慎用 4、急性心肌梗死产生耐受（与1-酸性糖蛋白结合，游离药物浓度下降）,.,53,美西律（Mexiletine）,1化学结构、作用与利多卡因相似。 2特点： 口服有效，常用于维持利多卡因的疗

18、效，对室性 心动过速有效率约5060%，较持久（68h），对 利多卡因治疗无效者可能有效。 3注意： 对重度心衰、心源性休克、缓慢型心律失常及心 内传导阻滞者忌用。,.,54,Ic类药,IC类药物明显阻滞钠通道，显著减慢0期除极速率,.,55,普罗帕酮 (propafenone, 心律平),【作用原理】 1、阻断Na+内流； 2、阻断受体；抑制Ca+内流 【药理作用】 1.自律性 2.传导 3. APD与ERP 4. 受体、钙通道阻断作用,c类药明显阻滞钠通道（广谱）,.,56,【临床应用】 1. 室上性及室性早搏 2. 室上性及室性心动过速 3. 预激综合症伴心动过速或房颤 【不良反应】 传

19、导阻滞，窦房结功能不全，诱发心衰。,.,57,共性： 阻断受体（对抗儿茶酚胺兴奋作用） 阻滞钠、钙通道 阻滞起搏电流 普萘洛尔 (propranolol) 阿替洛尔 (atenolol):长效1肾上腺素受体拮抗药。 艾司洛尔 (esmolol):短效1肾上腺素受体拮抗药。,类-受体阻断药,.,58,普萘洛尔（propranolol ,心得安）,【作用原理】 1、受体阻断； 2、膜稳定作用； 3、抑制Na+内流。 【药理作用】 1、自律性：窦房结、心房传导纤维、蒲氏纤维 2、传导速度： 高浓度 膜稳定作用；房室结、蒲氏纤维 3、不应期：房室结ERP,.,59,窦性心动过速 (运动、交感兴奋、甲亢

20、、嗜铬细胞瘤)首选； 阵发性室上性心动过速部份有效 房颤、房扑可降低心室率，加强强心甙作用 室性心动过速型心律失常有效 急性心肌梗塞所致阵发性室性心动过速与室颤 预防，使死亡率下降25%（用于该病但又无禁忌症者）,肥厚型心肌病减少心律失常发生,【临床应用】,.,60,a.可致窦性心动过缓、房室传导阻滞，并可诱发心力 衰竭和哮喘、低血压、精神压抑、记忆力减退等。 b.长期应用对脂质代谢和糖代谢有不良影响，故血脂 异常、糖尿病患者应慎用。 C.突然停药可产生反跳现象。,【不良反应】,.,61,III类药,.,62,共性： 又称钾通道阻滞药，延长APD和ERP，对AP幅度和去极化速率影响小。 胺碘酮

21、 amiodarone: 与甲状腺素结构相似。 索他洛尔 sotalol 多非利特 dofetilide,III类 延长动作电位时程药,.,63,胺碘酮（amiodarone,安律酮）,【药理作用】 显著地抑制复极过程，即延长APD和ERP。 1、自律性 2、传导速度 浦氏纤维和房室结的传导速度 3、APD、ERP,【作用原理】 1、阻断K+ 、Na+通道。 2、抑制Ca+内流。 3、 阻断肾上腺素受体（、 ）；直接扩张血管,【临床应用】 广谱抗心律失常药 1、对心房纤颤、心房扑动和室上性心动过速效果最佳。 2、对室性早搏和心动过速也有效。,【不良反应】 1.心血管反应：低血压、心动过缓、房室

22、传导阻滞、室颤、心功 能不全； 2.角膜微粒沉积、皮肤对光敏感、肺纤维化； 3.肝脏损害、甲状腺功能变化,【体内过程】 1、口服吸收慢：68h达峰，生物利用度 30%40% 2、与血浆蛋白结合率95% 3、代谢排泄慢：t数周，停药可维持46周,.,65,索他洛尔 （sotalol）,选择性阻滞IKr，非选择性阻断受体。 明显APD及ERP, 窦房结及浦氏纤维自律性，房室传导， 延长房室不应期而中止折返。 口服吸收快，无首过消除。 用于室性、室上性心动过速及房颤。 不良反应较少，少数Q-T间期延长者可出现Tdp。,.,66,IV类药,.,67,Iv类 钙通道阻滞药,维拉帕米（verapamil）,【作用原理】 阻滞钙通道, 抑制Ca+内流 【药理作用】 1、自律性： 慢反应细胞（窦房结、房室结）4相自动除极 2、传导： 慢反应细胞 3、有效不应