药物合成反应课件

1、药 物 合 成 反 应张延琪 博士材料与化学工程系联系电话mail:,医药工业与制药工程,医药行业是按国际标准划分的15类国际化产业之一，被称为“永不衰落的朝阳产业” 包括医药工业和医药商业 医药工业按原材料来分，又可分为化学制药业、中药业、生物制药业及医疗器械业,医药工业发展前景,随着社会的的现代化发展要求，对药的品种、质量、效果等相应地提出了越来越高的要求 随着中国步入老龄化社会，对医药的需求带来相当大的机会 医药产业已成为世界经济强国竞争的焦点，世界上许多国家都把建立制药学科视为国家强盛的一个象征。,中国医药工业的现状,中国医药工业的现状 创新药少，仿照药多。

2、临床药少，原料药多。 成品药少，中间体多。 原因有诸多方面： 起步晚，起点低 跨国公司少，小企业多 创新能力比较薄弱,制药学科国内外教育现状,国外的制药工程专业教学也是随着医学工业的发展而出现和发展。 美国的制药工程本科教育始于20世纪90年代末。1998年加州大学Fullerton分校（The California State University,Fullerton）设立制药工程本科教育计划。南佛罗里达大学（The University of South Florida）化学工程系，阿拉巴马大学（The University of Alabam）化学工程系，普渡大学（Purdue Univ

3、ersity）生物医学工程系，佐治亚大学Athens分校(The University of Georgia,Athens)工程系，伊利诺斯技术学院(Illinois Institute of Technology)化学与环境工程系等已把制药工程作为课程纳入其教学计划 部分高校成立了制药工程研究所（组），如弗吉尼亚科技大学（Verginia Polytechnic and State University）成立了制药工程研究所，阿斯顿大学（Aston University）工程与应用科学学院下设了制药工程研究组,我国的制药工程专业,教育部1998年在对高等院校本科专业进行调整时，新设立的专业。

4、 在1999年制药工程专业招生时，全国共有34所高等院校设置制药工程专业，其中医药类院校13所，理工类院校12所，综合性大学9所，招生人数为1165人。 2004年5月，国内已有121所高校设置了制药工程专业，,分布状况,制药工程专业在各省市的分布不是十分均衡的 最多的江苏省有10所以上的高校设置了制药工程专业，但是全国却有近1/5的省、自治区则没有设置该专业。 华东地区所占比例最高，达到了1/3，华北地区次之，东北地区排列第三，而西北地区和华南地区则相对较少。 安徽省高校仅有合肥工业大学、安徽中医学院、黄山学院、安徽理工大学、皖南医学院等五所院校开设制药工程专业,就业前景,药学人才就业率高达

5、95% 毕业生主要分配到制药厂和医药研究所从事各类药物开发、研究、生产质量保证和合理用药等方面的工作 从事药品销售代理。,课程简介,讲述药物合成反应的反应机理、反应条件、影响因素与其在药物合成中的应用；药物合成反应中常用的各种主要反应试剂的性质、特点、应用范围。 主要内容为卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、氧化反应、还原反应及习题课。 教材 闻韧 主编. 药物合成反应(第三版), 化学工业出版社, 2012 主要参考书目： 1李正化主编. 有机药物合成原理. 北京：人民卫生出版社, 1995 2 王葆仁编. 有机合成反应（上、下册）科学出版社, 1995 3 Herbert O. Hou

6、se著Morden Synthetic Reaction, 北京大学出版社, 1985,说明：,1、教学原则（以教材为主，适当拓展。学会独立思考、创新和自学能力 ） 2、教学方法（以多媒体教学手段为主，辅之传统的板书，结合模型等。 ） 3.充分利用网上资源.,1 教材（课堂）参考书网上资源努力 2 先预习 适当的记笔记 及时复习 独立完成作业。 3纪律：不得随意旷课，有事、生病要请假。旷课计入平时成绩. 4每章作业认真完成。,课程要求,考核方式：,平时成绩占30%，期末闭卷考试占70%。 平时成绩占40%，期末闭卷考试占60% （平时成绩的考核内容主要包括学习态度、作业完 成质量、课堂出勤等。

7、期中考试可以随堂测验、习题、写小论文）,第一章 卤化反应Halogenation Reaction,定义：分子中形成C-X的反应 特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成 其它官能团。如：制备药物中间体 糖皮质激素醋酸可的松（肾上腺皮质激素类药 ）,制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物,抑菌類抗生素,抗生素,和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 和次卤酸(酯)的加成反应 和N-卤代酰胺的加成反应 和卤化氢的加成反应,第二节 不饱和烃的卤加成反应,一 不饱和烃卤加成反应,(加成),1.卤素对烯烃的加成,F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小; I2:C-I键不稳定，易消除，不

8、实用; Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制; Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。,（2）反应机理(两种机理，形成两类产品） 以anti为主，但比例影响因素较多,对向（anti） 同向（syn）X=H 88% 12% X=OCH3 63% 37%,（3）影响因素 烯烃结构影响,(MeO的供电子作用),(稳定性),不同卤素的影响 溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对向加成为主(anti)；氯加成，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向为主。,Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：,位阻的影响 无位阻，机会均等，形成外消旋混合物； 有位阻：,(8485%),对于环烯、

9、桥卤正离子在位阻小的一面形成： 甾体化合物 Page 6,84-85%,有重排产物生成，生成更稳定的C 离子,70% 23%,(anti),重排情形,若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。 Woodward、Prevost双羟化,亲核性溶剂参与的反应,外消旋体,第一节 不饱和烃的卤加成反应 一、不饱和烃加卤素,立体化学问题,内消旋体,氯与烯烃加成主要以顺式加成的方式进行，遵循碳正离子中间体和 离子对中间体进行。 IBr、ICl比较活泼，可以定量与烯双键发生加成反应。,2.卤素对炔烃的加成 （1）反应通式 （2）反应机理 亲电加成，反式产物,

10、（3）影响因素 同离子效应，可减少副反应,（4）应用特点 应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃的卤加成，方便。,二、不饱和羧酸的卤内酯化反应,（1）反应通式,88%,（2）反应机理,*,*,69%,少量,（3）应用特点 形成内酯或半缩醛，可进一步还原,1.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应 （1）反应通式,三、不饱和烃和次卤酸(酯) N-卤代酰胺的反应,（2）反应机理,（3）应用特点 次卤酸水溶液，制备卤代醇,7073%,用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：,2. N-卤代酰胺对烯烃的加成反应 （1）反应通式,（2）反应机理,（3）应用特点 制备b-卤醇以及b-卤醇衍生物,NBS 英文名称：N-brom

11、osuccinimide 别名：N-溴代琥珀酰亚胺。 结构式： NCS NBA NCA,NBA,NCA,n-溴代乙酰胺,n-氯代乙酰胺,N-溴代琥珀酰亚胺,NBS,N-氯代琥珀酰亚胺,NCS,National Basketball Association,Dalton反应-anti加成-b溴醇,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,1 HX对烯烃的加成,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,第一节 不饱和烃的卤加成反应 四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,机理,反马氏规则机理,四、卤化氢对不饱和烃的加成反应,2 HX对炔烃得加成,同离子效应,一、脂肪烃的卤代反应 1.饱和烃-自由

12、基历程 2.不饱和烃,第三节 烃类的卤代反应,3. 烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应,（2）反应机理,a位亚甲基一般比a位甲基容易取代:,(只有共轭),稳定性大于,(共轭加超共轭),原因:,58-64%,（3）影响因素,(Br为吸电子基,使中间体不稳定),吸电子取代基降低自由基的稳定性:,（4）应用特点 制备烯丙位或苄位卤化物,(立体位阻大,不易接近),重排反应,二 芳烃的卤代反应,X-L 常用卤化剂: X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOCl NBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr 催化剂 AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2 溶剂 极性

13、溶剂：HOAc、HCl、CHCl3,3. 影响因素 （1）芳环取代基电子效应的影响 给电子有利-控制条件，卤化,吸电子不利-提高卤化剂活性 实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐,97%,（2）芳杂环卤代 多p芳杂环利于卤代 Pyrolefuranethiophenebenzene,缺p芳杂环不利于卤代,4. 应用特点 制备卤代芳烃 氟代反应 反应剧烈，低温、稀释。 氯代反应 HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、 O2Cl2、tBuOCl,溴代反应 加入I2可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成 其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3CO2Br Lewis酸可加速反应,碘代反应 I2

14、效果差，HI还原性使然 除去HI：加入氧化剂（过氧化氢、过碘酸）；加入碱 强碘化剂：ICl、RCO2I、CF3CO2I,第四节 羰基化合物的卤代反应,醛和酮的 a-卤代反应 酮的 a-卤代反应 （1）反应通式,酸催化机理:,烯醇式中间体,（2）反应机理,碱催化机理:,烯醇式中间体,（3）影响因素 催化剂影响 酸催化中，需要适当的碱B参与，帮助除去a质子 。 过量络合，难以烯醇化,酸催化中，a 位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a 位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。,取代基电性效应对反应影响,得不到,同一个a位引入两个卤原子相对困难。,下列碱催化反应中（卤仿反应）,

15、第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,不饱和酮 四溴环己二烯酮（不发生双键加成反应）,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 1 酮-H 卤代反应,第三节 羰基化合物的卤代反应 一、醛酮-位氢的卤代反应 2 醛 -H 卤代反应,2 醛 -H 卤代反应,应用特点,1. 烯醇酯的卤化 常应用于不对称酮的选择性a卤代,二 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应,第三节 羰基化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚卤化反应,2 烯醇硅烷醚卤化反应,第四节 羰基

16、化合物的卤代反应 二、烯醇和烯胺衍生物的卤化反应 2 烯醇硅醚卤化反应,反应机理,应用特点 选择性卤化,制备a卤代醛,90%*,9%*,8385%,3.烯胺的卤化,亲核性强,滤液,三、羧酸衍生物的-卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O,eg:,第五节 醇、酚、醚的卤置换反应,一、醇的卤置换反应 1.醇和卤化氢的反应 反应通式,SN1: 和,SN2:其余类型醇。,亲核取代机理 SN1：,SN2：,伯 醇,过渡态,形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1,(2)影响因素 :,HIHBrHClHF,醇的结构 卤化氢,RCH2OH, 为可逆反应增加醇、HX的浓度，及时除去生成的H

17、2O,(动力学产物) (热力学产物),45% HBr - 86% 14% 饱和HBr 79% 21%,重排视条件而定,（3）应用特点 高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应 伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应),2. 醇与卤化亚砜的反应,(构型反转),(外消旋),(构型保持),分子内亲核取代反应简称SNi，是一个具体但不经常遇到的亲核取代反应的反应机理。这个名称是由Cowdrey et al.在1937年提出来表述保持结构的亲核反应,（2）应用特点 选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物,反应条件不同，产物立体化学也不同； 烯丙醇和 反应有重排产物 5.6 mol SOCl2/Et

18、2O 76% 24% 0.7 mol SOCl2/Et2O 99% 1%,加入有机碱，可提高卤代反应速率 因能与生成的HCl结合 适用于对酸敏感底物的卤置换,加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制备特殊结构的卤代烃;,3. 醇与卤化磷的反应(PX3或PX5),多为SN2机理，也有一定外消旋产物,Vilsmeier-Haack试剂,4.醇和有机磷卤化物的反应,从背面进攻,63,64,第四节 醇酚醚的卤素置换反应 一、醇的卤置换反应 3 与卤代磷反应,1光学纯度80%，得构型反转产物 2.Ph3P /NBS对酸不稳定的醇或甾体醇进行卤代Ph3PX2， (PhO)3PICH3，Ph3P /N

19、BS催化，得构型反转产物,六氯丙酮HCA,Ph3P/HCA与Ph3P/CCl4相似，更温和，迅速,背面进攻，SN2,二、酚的卤置换,1. 反应机理 含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯，削弱C-O键，然后卤素负离子亲核进攻,2 应用特点 酚羟基的卤置换 PX5受热易解离，温度高则活性降低 缺电子杂环羟基的卤置换 可直接使用POCl3,三、醚的卤置换反应,1.反应机理,2. 应用特点 （1）醚和HX （2）醚和有机磷卤化物,第六节 羧酸的卤置换反应,一 羧羟基的卤置换反应酰卤的制备 1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应,(1)反应机理,（2） 应用特点 活性: 脂肪酸芳香酸 PX5PX3POCl3 释电子取代

20、芳香酸无取代芳香酸吸电子取代芳香酸,(96%), SOCl2制酰卤效果好,沸点低,易蒸馏回收,SOCl2 易溢出,无残留副产物, 产品易纯化。,回收用碱,羧酸和草酰氯的反应-温和，选择性好,对酸敏感酰卤的制备,(97%) (COCl)2不影响分子中易变化的不饱和键 和高度张力的桥环,二、羧酸的脱羧卤置换反应,2. 应用特点 C数=2-18，均适合，故范围广；,(54%),(70%),无水操作，且可改用Hg、Pb盐等，光照可促进反应,加I2加热，可生成碘代烃 缺点:Ag、Pb及Hg盐有毒，且昂贵。,第七节 其他官能团化合物的卤置换反应,一、卤化物的卤素交换反应 Finkelstein反应-SN2

21、,第六节 其它的卤置换反应 二 磺酸酯置换,二 磺酸酯置换,2.应用特点 制备碘代烃,加Lewis酸可加速反应 吸电子作用更易在CCl3上发生,加冠醚可促进反应 用NaF代替KF效果不好,原因: 半径小 使氟电子云更加集中, 亲核性增强,更易反应。,冠,二、磺酸酯的卤置换反应,磺酰氯(TsCl)及其酯活性高,在温和条件下易被卤置换。,三、芳香重氮盐的卤置换反应,1. 反应机理,2. 应用特点 (1)氯置换和溴置换 Sandmeyer reaction-铜盐 Gattermann reaction-铜粉,（2）碘置换,（3）氟置换 Schiemann Reaction,第二章 烃化反应Hydro

22、carbylation Reaction,定义：有机物分子中碳上或官能团的H被烃基取代的反应,烃基： 饱和 、不饱和 、 脂肪 、芳香,ROHROR,分类 1）按形成键的形式分类,C-OH（醇或酚羟基） 变为-OR醚 C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺 C-C,分类 2）按反应历程分类,SN1 SN2 亲电取代 亲核取代,分类 3）按烃化剂的种类分类,卤代烷 ： RX 最常用 硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烃 环氧烷：发生羟乙基化 CH2N2：很好的重氮化试剂,应 用,丁卡因药效为普鲁卡因的10倍,1.主要用于浸润麻醉。 2.用于下腹部需时不长的手术。,用于粘膜表面麻醉、传导阻滞麻醉、硬膜外麻醉和蛛

23、网膜下腔麻醉,学 习 重 点,氧原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 氮原子上的烃化反应历程、烃化剂种类、特点及应用范围 伯胺的制备方法 芳烃的C-烃化（F-C反应)历程、特点及影响因素 烯丙位、苄位、活性亚甲基化合物的C-烃化的反应历程及影响因素,第一节氧原子上的烃化反应,一 醇的O-烃化 1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯 3 环氧乙烷类作烃化剂 4 烯烃作为烃化剂 5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂 二 酚的O-烃化 1 烃化剂 2 多元酚的选择性烃化,1 卤代烷为烃化剂：,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,通式 Williamson 醚合成方法,结论：醇在碱的条件下与

24、卤代烷生成醚,J.Chem.Soc.1852年,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,反应机理：SN1,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,反应机理：SN1,例如,糖化学中保护糖环-6位羟基的方法,100%,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,反应机理：SN2,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,伯卤代烷RCH2X按SN2历程 随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响因素 a RX的影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚,影响

25、因素 a RX的影响,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,影响因素 b 醇的影响,苯海拉明合成由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式,影响因素 b 醇的影响,选择性高,影响因素 c 催化剂 d 溶剂影响,催化剂: 醇钠、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH 有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯胺（DMA） 溶剂: 过量醇 （即是反应物又是溶剂） 非质子溶剂

26、： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但与RO-易发生溶剂化， 因此通常不用质子性溶剂,影响因素 催化剂的影响,有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚（ 2 ）或（ 4 ）,芳香卤化物也可作为烃化剂，生成芳基烷基混合醚。通常情况下，由于芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够活泼，一般不易反应。但当芳环上在卤素的邻对位有吸电基存在时，可增强卤原子活性，能顺利地与醇羟基进行亲核取代反应而得到烃化产物,副反应 消除反应,副反应多,2 磺酸酯类为

27、烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鳖肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O 烃化反应，所得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鳖肝醇,鲨肝醇片,从鲨鱼肝脏中提取的十八烷基甘油醚，为升白细胞和抗辐射药物，用于各种原因引起的粒细胞减少症。,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第二节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,反应机理：a 酸催化,R为推电子基，在a处断裂生成伯醇产物

28、R为吸电子基，地b处断裂生成仲醇产物,b.碱催化(双分子亲核取代反应),SN2 双分子亲核取代，立体位阻原因为主，开环单一，反应发生在取代较少的碳原子上,例如：（酸碱催化的比较）,3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）,第一节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,实例,吐温-80,4 烯烃作为烃化剂,第二节 氧原子上的烃化反应 一 醇的O-烃化,醇对烯烃双键进攻加成而生成醚。烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行；只有当双键两端连有吸电子基，才反应。,5 醇作为烃化剂 6 其它烃化剂,醇：通常加酸作为催化剂，如 H2SO4 .H3PO4.TsOH.HCl气体,第一节 氧原子上的烃化反应 一

29、 醇的O-烃化,其它烃化剂：,2.1.2 酚的O烃化,反应条件：采用氢氧化钠或碳酸钠(钾)作去酸剂，不必使用金属钠或醇钠。 溶剂：水、醇类、丙酮、DMF、DMSO、苯或二甲苯。待反应液接近中性时反应即基本完成。, 卤代烃为烃化剂,7986,回流6小时,2.1.2 酚的O烃化,应用,位阻及螯合对烃化的影响,解决方法：1.使用强碱NaH或RLi在极性非质子溶剂中进行烃化。 2.硫酸二甲酯/碳酸钾，以干燥丙酮为溶剂。,2 硫酸二甲酯,例如：,抗高血压药甲基多巴的中间体,消炎镇痛药萘普生的中间体,MeOSO2OMe：活性高，价格便宜，沸点较高， 可在高温下进行，但有毒。,甲基多巴,1.甲基多巴为芳香氨

30、酸脱羧酶抑制剂。 2. 甲基多巴的左旋异构体对人有抗高血压活性，消旋体DL-甲基多巴需要2倍剂量方可达到相同的降压作用。其抗高血压作用可能是通过其活性代谢产物 3.甲基多巴可降低卧位和立位血压，很少出现体位性低血压。罕见日间运动时低血压。,正常血压：收缩压130 mmHg, 舒张压85 mmHg,3.重氮甲烷为烃化剂,CH2N2：易爆炸，有剧毒，需现制现用。,性质：亲核性，对酸性化合物特敏感，易质子化生成极不稳定的重氮盐，是最理想的甲基化试剂。,适用于酚羟基和羧羟基氧原子上的烃化。,重氮甲烷,2）选择性,1）反应机理,ROH/DCC,b.应用,a.反应机理,二环己基碳二亚胺,烷氧磷盐(R3P+

31、ORX-),第三节 氮原子上的烃化反应,一、氨及脂肪胺的N-烃化,卤代烃与氨的烃化反应（氨基化反应）,影响因素： a) 物料配比,b) 溶剂 水、 醇、 苯、 甲苯、 环己烷、 DMF、 NH4Cl、 NH4NO3 、NH4Ac,c) RX R相同时 RIRBrRClRF 一般RBr、RCl加入RI发生分子的卤素置换,1 伯胺的制备 （1）卤代烃与过量胺反应，N原子主要发生单烃基化 得伯胺。,注：NH3 大大过量！,（2）Gabriel合成法（加布里尔）：,邻苯二甲酰亚胺应用范围较广，除少数活性较差的卤代芳烃之外，适于各种带伯卤代烃的取代基，生成高纯度的伯胺。 但该反应酸性水解需要较强烈的条件

32、， 有时高达180-200度,例如,例：抗疟药伯胺喹（Primaquine)的合成,控制疟疾传播；恶性疟 新型抗疟药青蒿素及其衍生物，是世界抗疟药史上的又一个重要里程碑。我国研究人员采用国际通用标准对青蒿素栓、青蒿琥酯、蒿甲醚和双氢青蒿素4个一类新药6种制剂进行了严格系统的临床研究，时间长达10年之久。,伯胺喹,拉斯克奖得主屠呦呦 被称为东方神药的青蒿素每年都在挽救全世界无数人的生命，拉斯克基金会将临床医学研究奖颁给屠呦呦，以表彰其对治疗疟疾药物青蒿素的研究贡献。站在奖台上的屠呦呦说：青蒿素的发现是中国传统医学给人类的一份礼物,2011年9月14日 美国授予中国科学家屠呦呦研究员“拉斯克奖”,

33、改良的 Gabriel反应,（3） Delepine反应 （德来番） 卤代烃与乌洛托品反应，生成季铵盐，此季铵盐水解 得到伯胺。,氯霉素中间体的合成就利用了上述反应：,氯霉素,白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。,氯霉素,醛或酮在还原剂存在下与NH3、伯胺、仲胺的反应，氮上引入烷基的反应。,（4）还原烃化,举例,催化剂常用Na/EtOH、Na-Hg/EtOH、Zn-Hg/HCl、HCOOH、H2/Ni、金属复氢化合物 LiAlH4 NaBH4； N上引入的碳数与醛酮的碳数一致 反应活性：醛酮 脂肪族芳香族 无立体位阻有立体位阻,例如：,镇痛药阿法罗定的中间体,消炎镇痛药氨基比

34、林,Alphaprodine,1) 由仲卤代烃制备,2） 还原烃化（芳香醛效果好） 当芳香醛与氨的摩尔比为2：1时，以兰尼镍为还原剂主要得仲胺,2 仲胺的制备,3) Hinsberg反应：利用N位烃基酰胺上氢的酸性，在碱 性条件下与卤烃作用得到N位二烃基酰胺，再水解脱 去酰基得仲胺。,伯胺、仲胺分别与对甲苯磺酰氯作用生成相应的对甲苯磺酰胺沉淀，其中伯胺生成的沉淀能溶于碱(如氢氧化钠)溶液，仲胺生成的沉淀则不溶，叔胺与对甲苯磺酰氯不反应。,Hinsberg反应,例一：抗疟药阿的平中间体的制备 例二：局麻药丁卡因中间体（18）等的制备,阿的平,18,(1) 仲胺与卤代烃作用 (降压药优降宁),3

35、叔胺的制备,2） 仲胺+1mol醛或酮还原烃化，伯胺+2mol醛或酮还原烃化 由于空间位阻影响，仲胺和其他羰基化合物制备叔胺比较困难，特别是与酮的反应更不易进行。,二、芳香胺及杂环胺的N-烃化,1. N-烷基及N,N-双烷基芳香胺的制备,苯胺与卤代烃反应,硫酸二甲酯、芳磺酸酯与苯胺的反应,多个氮原子的选择性烃化,用原甲酸乙酯烃化,芳香胺在碱金属作用下与烯烃的反应,芳香胺与脂肪伯醇的反应,1）芳香胺硫酸盐与甲醇在压力下加热反应,2）催化氢化,用酰化烃化法制备纯芳香仲胺,还原烃化法,2. 芳香胺的N-芳烃化,Ullmann反应 1）催化剂(铜粉、Cu+或Cu2+盐)作用下，芳卤代烃和芳香伯胺合成二

36、苯胺及其同系物的反应。,2）应用：氯灭酸的合成,苯胺与苯酚在氯化锌或三氯化锑下反应可得二苯胺,3. 杂环胺的N-芳烃化,含氮六元杂环胺的烃化,2、含氮杂环上有多个杂原子,用硫酸二甲酯烃化,3、还原烃化法,1）氨基比林的合成,2）在复氢化合物的存在下，羧酸或羧酸酯也可用与还原烃化,思考题,1卤代烃在进行医药合成时是一类非常重要的中间体，在对不同类型的醇，酚，醚进行的卤化时必须选用不同的卤化试剂，试用实例解释. 2羟基和氨基是医药中间体的重要官能团，但在许多反应中需要保护和脱保护，试论述醇，氨基的保护和脱保护方法有哪些.,一 芳烃的烃化 (付-克反应),RX: 烷基卤代烃,环烷基卤代烃 芳环: 苯

37、环,芳杂环 催化剂: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4,第四节 碳原子上的烃化反应,冠状动脉扩张药派克西林中间体二苯酮的合成。,镇痛药四氢帕马丁中间体二甲氧基苯丙腈的合成。,镇痛药四氢帕马,1. 反应机理,当烃化剂为烯烃时，若用质子酸催化，则：,若用Lewis酸催化，则需加入少量HCl，如：,当烃化剂为醇时,a 当R相同时: RFRClRBrRI b 当X相同时 RCH=CH2CH2X PhCH2X(CH3)3X R2CHXRCH2XCH3X 一般来说, 卤代芳烃不反应,3 影响因素,(1) RX (ROH、烯烃也可作烃化试剂）,a 有供电

38、基取代的芳烃无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻 b 多卤代苯、硝基苯以及单独带有酯基、羧基、腈基的吸电子基团，不发生付-克反应， 可作为反应溶剂，但连有供电子基后可发生F-C反应,(2) 芳烃的结构,(3) 催化剂,镇咳药地步酸钠中间体2,7-二叔丁基萘的合成。,镇咳药地步酸钠,(5) 溶剂,1.烃基的异构化,当烃基的碳原子数 3时, 发生异构化反应, 温度升高, 异构化比例增加(正碳离子重排),4 应用特点,不同烃化试剂的烃化反应,二、炔烃的烃化：,溴代烃是烃化炔离子的良好烃化基,四 羰基化合物位的C-烃化,1 活性亚甲基化合物的C-烃化,四、羰基化合物a位

39、C-烃化,1. 活性亚甲基化合物的C-烃化,活性亚甲基 1）a位一侧或两侧有吸电子基，使亚甲基的氢具有酸性，为活性亚甲基。,2）活性亚甲基化合物与卤代烃的C-烃化,反应机理,影响反应的因素,1）亚甲基旁吸电子基的影响 吸电子基越强，亚甲基反应活性越大。 吸电子基强弱顺序： NO2CORRSO2CNCOORRSOPh 2）反应使用的烃化剂 伯卤代烃及伯醇磺酸酯。 3）碱和溶剂 常用醇与碱金属所成的盐。其碱性顺序： t-BuOK i-PrONa EtONa MeONa,4）单烃化或双烃化,*活性亚甲基酸性很大的话，可进行双烃化。 *二卤化物作烃化剂时可得环状化合物。,5）引入烃基的次序,两烃基相同

40、： 用等克分子碱和卤代烃与等克分子活性亚甲基化合物分二次烃化。,两烃基不同：,a）二烃基均为伯烃基：先大后小（异戊巴比妥）,b）二烃基一为伯烃基，另一为仲烃基：先伯后仲。 c）二烃基均为仲烃基：用强吸电子基。,6）副反应,*消除反应(仲或叔卤代烃),*脱烷氧羰基(丙二酸酯或氰乙酸酯的烃化产物),应用 (1) 可用来合成酮和羧酸,应用 （2）合成医药中间体,镇咳药喷托维林（咳必清）中间体（28）等的合成,咳必清,抗菌增效剂TMP的制备,抗菌增效剂（Antibacterial Synerists）是一类于某类抗菌药物配伍使用时，以特定的机制增强该类抗菌药物活性的药物。抗菌增效剂化学名为甲氧苄胺嘧啶

41、，常用TMP来表示。该药本身有较弱得抗菌作用，后来发现该药和磺胺类抗菌药物合用可使磺胺类药物得抗菌效力提高数十倍，甚至使磺胺类药物得抑菌作用变成杀菌作用。该药又被称之为“磺胺增效剂”；再后来，医药工作者又发现该药和其它一些抗菌药物（包括部分抗生素）合用也能起到增效作用，所以，又将该药称之为“抗菌增效剂,2 醛酮以及羧酸衍生物-C烃化,(1)反应式 (2)机理,(3) 影响因素 a RX b 羰基化合物 i 醛的-C烃化少见，易发生Aldol缩合反应，但 可采用烯胺法 ii 酯的-C烃化采用强碱，较弱的碱会发生Claisen缩合副反应 iii 不对称酮的-烃化,A 为热力学控制产物 原因：生成多

42、取代烯醇热稳定，双键的稳定性随取代基 的增加而增加 条件：质子溶剂（有利于两中间产物通过质子交换 平 衡产物转换）或酮过量或采用较弱的碱 B为动力学控制产物 动力学取决于碱夺取H速度， 原因：碱夺取位阻小的氢比夺取位阻大的氢的速度要快 条件：非质子溶剂、强碱、酮不过量,镇痛药美沙酮（methadone) 中间体,苯乙腈,烃化反应,氰化物的位C-烃化,美沙酮,化学结构式,麻醉药与麻醉辅助用药- 镇痛药,镇静催眠药格鲁米特中间体,镇静催眠药格鲁米特,抗心率失调药维拉帕米中间体,(1)结构,(2)制备：醛、酮+胺缩合,(3)性质 羰基-C、-C烯胺烃化,3 烯胺的烃化,（4）常用试剂 优点： 操作简

43、单，原料易得，收率较高 尤其适用于醛的-C烃化，用酸做催化剂，避免Aldol缩合 无多烃化产物，只有单烃化产物 不对称酮进行烃化时，取代产物发生在取代较少的C上,EXAMPLE,第三节 碳原子上的烃化反应,相转移催化技术,原理： 通过一种相转移催化剂（催化量的），可将一个反应物转入含有另一种反应物的相中，使其具有较高的反应速度。 优点： 克服溶剂化反应，不需要无水操作，又可取得如同采用非质子极性溶剂的效果。后处理简单，降低了成本，降低了反应温度，改变反应选择性，有利于抑制副反应发生，提高收率。,Phase-Transfer Catalysis,Product,octyl groups are

44、hydrophobic!,Aliquat 336,Reactant,Reactant,加冠醚，也可达到此目的,18-冠-6,冠醚由于价格贵，毒性较大，因而应用受到限制。,冠醚与 络合，使 转移至有机相中，加速反应进行。,1、O-烃化,82.5%,2、N-烃化 借助于氮上的酸性，应用较多的是杂环N-烃化和酰胺的N-烃基化,3、C-烃化,相转移催化反应是有机化学反应中非常重要的一类反应，在扁桃酸的合成中，就是应用到相转移催化，试分析反应的过程.,思考题,Chapter Third,Acylation Reaction,第三章 酰化反应,概 述,1 定义：有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应

45、2 分类： 根据接受酰基原子的不同可分为： 氧酰化、氮酰化、碳酰化,概 述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个羟基后所剩余的基团,2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护,教学内容,2.氧原子上的酰化反应,3.氮原子上的酰化反应,4.碳原子上的酰化反应,1.酰化反应机理,第一节 酰化反应的机理,一、电子反应机理1.亲电反应机理: (1) 单分子历程,采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。,限速步骤：动力学一级反应,(2) 双分子历程,限速步骤：动力学二级反应,采用羧酸、羧酸酯和酰

46、胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。,（3）酰化剂的反应活性,(活性酯和活性酰胺除外),（4）被酰化物的活性,2.亲核反应机理,二、自由基反应机理,第二节 氧原子上的酰化反应,醇的O-酰化反应 酚的O-酰化反应 醇、酚羟基的保护,一、醇的O-酰化反应,1. 羧酸为酰化剂 （1）反应通式,（2）反应机理,提高收率: 增加反应物浓度 减少生成物的浓度 除去反应中生成的水 添加催化剂，增加反应物的活性,（3）影响因素,A 羧酸结构的影响 羧酸的酸性越强，其酰化能力越强,B 醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强,甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇,C 催化剂的影响,a 用来提高

47、羧酸反应活性的催化剂,b 用来提高醇反应活性的催化剂 （偶氮二羧酸二乙酯法）,质子酸 Lewis酸 Vesley法 DCC,(i) 质子酸催化法 无机酸：浓硫酸、磷酸、氯化氢气体、高氯酸、四氟硼酸等 有机酸：苯磺酸，萘磺酸、对甲苯磺酸等 简单，但对于位阻大的酸及叔醇容易脱水。,(ii) Lewis酸催化法 （BF3、AlCl3、FeCl3、CoCl2、SnCl4 等）,(iii) Vesley法 采用强酸型离子交换树脂加硫酸钙 催化能力强、收率高、条件温和,(iv) DCC法（ dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺）,DCC类似物：,4-dimethylamino

48、pyridine;DMAP,由日本化学家光延旺洋（Mitsunobu, Oyo） 等人于1967年发明，是现代有机合成中常用的反应。 该反应能将醇通过与三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯（DEAD）反应转化为多种化合物，比如酯。此反应的特点是条件温和，产率高并带有构型翻转。,（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）,（v）偶氮二羧酸二乙酯法（DEAD）（Mitsunobu reaction）,（4）应用特点,A 伯醇酯的制备：伯醇羟基活性最大，对伯醇进行选择性酰化或保护,伯、仲醇的选择性,例：镇痛药盐酸哌替啶的合成,例：降血脂药氯贝丁酯的合成,杜冷丁,例：局部麻醉药

49、盐酸普鲁卡因的合成,B 仲醇酯的制备：仲醇羟基活性中等，一般需加催化剂,构型翻转的应用,C 叔醇酯的制备：叔醇羟基活性较差，反应中一般需加入DCC类催化剂,D 内酯的制备：一般分子内酰化优于分子间酰化,2. 羧酸酯为酰化剂 （1）反应通式,（2）反应机理,（3）影响因素,A 羧酸酯结构的影响, R基团的影响：位连有吸电子基团，活性较强, R1基团的影响：RCOOAr RCOOCH3 RCOOC2H5,B 醇结构的影响 醇羟基的亲核能力越强，其反应活性越强,甲醇 伯醇 仲醇 叔醇、烯丙醇、苄醇,C 催化剂的影响,含有碱性基团的醇或叔醇进行酯交换反应，一般适宜采用醇钠等碱性催化剂。,多羟基化合物

50、，一般采用以硅藻土为载体的Lewis酸或强酸型离子交换树脂。,（4）应用特点,反应条件温和，可利用减压蒸馏迅速将生成的醇蒸出，反应温度较低，反应时间较短,A 羧酸甲酯或羧酸乙酯的应用,例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,用于治疗内脏痉挛,例：抗胆碱药格隆溴胺（胃长宁）的合成,适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过多等症,(i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性）,B 活性酯的应用,一些取代的酚酯、芳杂环酯和硫醇酯的活性较强， 可用于活性较差的醇和结构复杂的化合物的酯化,羧酸硫醇酯,(ii) 羧酸吡啶酯,(iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ）,(iv) 其他活性酯,羧酸异丙烯酯,羧酸

51、二甲硫基烯醇酯,1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯,羧酸异丙烯酯:,适用于立体阻碍大的羧酸！,羧酸二甲硫基烯醇酯:,酚、醇选择性酯化,1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯:,例：局麻药丁卡因的合成,例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成,3. 酸酐为酰化剂 （1）反应通式,（2）反应机理,（3）影响因素,A 酸酐结构的影响 羰基的位连有吸电子基团时，活性增强,B 催化剂的影响 （i）酸催化：硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；BF3、ZnCl2、AlCl3（Lewis 酸） 一般用于立体位阻较大的醇的酰化,（ii）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、三乙胺

52、(TEA)及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。,（iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3,D 反应温度的影响 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流, 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂, 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等,C 反应溶剂的影响 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂,（4）应用特点,A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应 酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 单一酸

53、酐种类较少，限制了该方法的应用,BF3.Et2O催化选择性酰化醇羟基！,大位阻醇的酰化！,B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应,（i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐,适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！,（ii）羧酸-磺酸混合酸酐,适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！,（iii）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和）,（iv）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐,羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。,（v）其他混合酸酐,例：合成维生素E醋酸酯可用醋酸酐作

54、催化剂,-生育酚醋酸酯,2 Fat-Soluble Vitamins,The Discovery of Vitamin,维生素E的显微照片,维生素E胶囊,维生素E早在20世纪20年代就被人们发现，Evans和他的同事在研究生殖过程中发现，酸败的猪油可以引起大鼠的不孕症。 1936 年分离出结晶体， 1938 年被瑞士化学家人工合成.,-生育酚醋酸酯 合成过程,2,3,5-三甲基对二苯酚,植醇,+,-生育酚,-生育酚醋酸酯,4. 酰氯为酰化剂 （1）反应通式,（2）反应机理,（3）影响因素,A 酰氯结构的影响, 脂肪族酰氯 芳酰氯 羰基的位连有吸电子基团时，活性增强 芳酰氯邻位有取代基时，活性降

55、低,B 催化剂的影响 有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶 无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性,D 温度的影响 通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应, 过量的酰氯或醇作为溶剂,C 溶剂的影响 氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂,（4）应用特点,A 选择性酰化,i. 1,2-二醇的酰化反应 :,ii.非1,2-二醇的酰化反应 :,B 仲醇的酰化,C 叔醇的酰化,当位阻大的叔醇与酰氯反应时，加入Ag+或Li+，可提高产率,5. 酰胺为酰化剂 （1）反应通式,（2）反应机理,（3）应用特点,A 酰基咪唑为酰化剂的反应,B PTT为酰化剂的反应,对于某些难以酰化的叔羟基,酚羟基以及位阻较大的羟基采用本法,6.乙烯酮为酰化剂,烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。 多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮 因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯。,二、酚的O-酰化反应,（1）反应通式,（2）反应机理：,（3）影响因素,A 酰化剂的影响 B 酚结构的