药物代谢动力学(修正)分析

1、第三章 药物代谢动力学,药理教研组 蒋鸣,基本要求,1. 掌握首关消除概念及细胞膜两侧pH对药物吸收和排泄的影响； 掌握药代动力学基本参数的药理学意义。 3.熟悉药物消除动力学、时量曲线及多次给药的血药浓度变化； 4.了解药物的吸收、分布、生物转化、排泄的基本概念及影响因素；,2.药物的体内过程,3.药物消除动力学和时量关系,4.药动学参数,内容提要,1.绪言,药物代谢动力学，简称药动学或药代学，研究机体对药物的作用，药物在体内吸收、分布、代谢（生物转化）和排泄的过程及血浆药物浓度动态变化规律的科学。 药物转运：药物吸收、分布和排泄，仅是药物在体内位置的迁移。 药物转化：即药物代谢，是药物在体

2、内发生化学结构的变化。,一、绪言,一、绪言,药动学,血浆药物浓度随时间变化的规律,体内过程,药物转运,药物转化,二、药物的体内过程,生物膜是细胞膜和细胞内各种细胞器膜（内膜系统如核膜、线粒体膜、内质网膜和溶媒体膜等）的总称，由蛋白质和液态的脂质双分子层（主要是磷脂）所组成,（一）药物的跨膜转运,1.生物膜（质膜）的概念,生物膜具有脂质性的，故只有脂溶性大、极性小的药物较易通过。,二、药物的体内过程,药物的跨膜转运方式，按其性质不同可分为三大类： （1）被动转运：简单扩散、滤过、易化扩散 （2）主动转运 （3）膜动转运,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,二、药物的体内过程,（1）被动转运

3、,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,指药物分子只能由高浓度一侧扩散到低浓度一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度差成正比。浓度梯度越大，扩散越容易。,二、药物的体内过程,（1）被动转运,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式） 特点：顺浓度差转运、不消耗能量、不需要载体、无饱和性、无竞争性,二、药物的体内过程,（1）被动转运,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式） 影响因素： 膜两侧浓度差：药物在脂质膜的一侧浓度越高，扩散速度越快，当膜两侧浓

4、度相同时，扩散即停止；,二、药物的体内过程,（1）被动转运,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式） 影响因素： 药物的脂溶性：脂溶性越大，药物扩散就越快；,二、药物的体内过程,（1）被动转运,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,A.简单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式） 影响因素： 药物的解离度 ：非解离型（分子状态）药物极性小，脂溶性大，容易扩散；解离型（离子状态）药物极性大，脂溶性小，难以扩散。,二、药物的体内过程,（1）被动转运,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,A.简

5、单扩散：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过（大多数药物的转运方式） 影响因素： 药物的解离常数Ka及所在环境的pH决定药物的解离度：,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,弱酸类药物：,pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。每种药物的值是固定的。,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,弱碱类药物：,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄！,体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响,思考： 弱酸性药物在胃中易吸收，弱碱性药物在小肠中吸收，请分析原因。,二、药物的体内过程,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,B.滤过：又称水溶性扩散，是小分子水

6、溶性的药物借助流体静压和渗透压通过膜孔被动转运到低压侧的过程。 特点：顺浓度差转运、不消耗能量、 不需要载体、无饱和性、无竞争性。 例：尿素、水、乙醇,（1）被动转运,二、药物的体内过程,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,C.易化扩散：又称载体转运，通过细胞膜上的某些特异性蛋白质（通透酶）帮助而扩散。 特点：不消耗能量、顺浓度差转运、需要载体（即通透酶）、饱和性、竞争性。 例：葡萄糖 红细胞 ， 胆碱 神经末梢）、,（1）被动转运,二、药物的体内过程,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,又称逆流转运，转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP,分子由低浓度或低电位侧向高浓度或高

7、电位侧转运。 特点：需要载体、消耗ATP、逆浓度差转运、饱和性、竞争性。 例：Na+-K+-ATP酶,（2）主动转运,二、药物的体内过程,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,大分子物质或物质团块不能穿越细胞膜，它们可通过形成质膜包被的囊泡，以胞饮或出胞的方式完成跨膜转运。,（3）膜动转运,二、药物的体内过程,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,A.胞饮：又称吞饮或入胞，指液体蛋白质或大分子物质，可通过生物膜内陷形成吞噬小胞，进入细胞内的过程。 例： 垂体后叶素粉剂经鼻粘膜吸收。,（3）膜动转运,二、药物的体内过程,（一）药物的跨膜转运,2.跨膜转运的分类,B. 胞吐：又称胞裂外排或

8、出胞，指液体大分子物质，可从细胞内转运到细胞外。 例： 腺体分泌，递质释放,（3）膜动转运,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收定义：是指药物从给药部位进入血液循环的过程。,除静脉给药外，其它给药均存在吸收过程。,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收途径： 消化道给药、注射给药、呼吸道给药、皮肤黏膜给药,不同给药途径的吸收速度排序： 静脉吸入 肌注皮下口服直肠皮肤,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收部位： （1） 消化道吸收： 包括口腔吸收、胃吸收、小肠吸收、直肠吸收。 小肠是药物吸收的主要部位: A 吸收面积大（长5-7m，面积120平方） B 血流丰富 C PH适当（4

9、.8-8.2）,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收部位： （2） 注射部位的吸收： A 肌内注射（吸收速度取决于注射部位的血流量） B 皮下注射（吸收缓慢，较为恒定。可维持稳定的药效，仅适用于对组织没有刺激性的药物） C 其他注射给药：包括动脉注射和鞘内注射,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收部位： （3） 肺部吸收： 肺泡吸收面积大，血流量丰富，挥发性或气体性药物通过肺上皮细胞或气管黏膜吸收。,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收部位： （4） 经皮吸收： 局部给药， 吸收的速率和程度取决于用药的面积、药物的脂溶性及皮肤受损情况。,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,

10、药物的理化性质：分子大小、脂溶性高低、PH 药物的剂型：药物制剂释放速率和溶解速率影响药物的吸收。,影响吸收的因素：,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,首过（关）消除：某些药物由门静脉系统抵达肝脏时，部分药物被肝脏代谢失活，进入体循环的药量减少，称为首过消除或首关效应。 例：硝酸甘油（90%）,影响吸收的因素：,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,首过（关）消除： “首”代表第一次。 “过”谁？肝脏。 药物第一次通过肝脏时，就给代谢了，真正进入血液循环发挥作用管事的药少了。,影响吸收的因素：,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,首过（关）消除的意义（重要！）： 口服制剂具有明显的首过消

11、除首过消除明显的药物不能口服给药。 注射给药、舌下给药、吸入给药可避免首过消除。 直肠给药不能完全避免首过消除。,影响吸收的因素：,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收环境 胃的排空，肠蠕动的快慢 推进性蠕动过快影响吸收；适宜的蠕动有利于药物与肠壁接触，利于吸收。,影响吸收的因素：,二、药物的体内过程,（二）药物的吸收,吸收环境 胃肠内容物的多少和性质 内容物过多，影响药物与肠壁接触，不利吸收；油及脂肪可促进脂溶性药物吸收。,影响吸收的因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,定义：药物进入血液后，随血液运至机体各组织的过程。,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,1 血浆蛋白结合率

12、： 药物进入血液后，与血浆蛋白结合成为结合型药物，未被结合的药物则称为游离型药物。 血浆蛋白结合率：即血中与蛋白结合的药物占总药量的百分数，表示药物与血浆蛋白结合的程度。,影响分布的因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,1.药物与血浆蛋白结合 结合是可逆的 暂时失去药理活性，暂时贮存血液中 不能跨膜转运，不被代谢和排泄 具有饱和性、竞争置换现象,影响分布的因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,1.药物与血浆蛋白结合,影响分布的因素：,只有游离型药物才具有药理活性！,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,2.机体特殊屏障 血脑屏障：血脑屏障是血液脑细胞、血液脑脊液及脑脊液脑细胞三

13、种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。,影响分布的因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,2.机体特殊屏障 血脑屏障 血脑屏障的物质基础：与其他组织器官的毛细血管相比，脑毛细血管内皮细胞紧密相连，内皮细胞之间无间隙，彼此重叠覆盖，连接紧密。表面又被星形胶质细胞所包围，比一般的毛细血管壁多了一层胶质细胞。,影响分布的因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,2.机体特殊屏障 血脑屏障,影响分布的因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,2.机体特殊屏障 血脑屏障 只能以简单扩散的方式通过两层脂质膜 只有分子量较小、脂溶性较高的药物才有可能通过血脑屏障而进入脑组织。,影响分布的

14、因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,2.机体特殊屏障 胎盘屏障形同虚设！ 概念：由胎盘将母体血液与胎儿血液隔开的屏障。 特点：通透性与一般生物膜无明显的差别，几乎所有药物均可通过，无屏障作用。仅快慢和程度不同。 意义：凡对胎儿有影响的药物，孕妇应禁用或慎用。,影响分布的因素：,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,2.机体特殊屏障,影响分布的因素：,概念：是血液与视网膜，血液与房水，血液与玻璃体屏障的总称。,血眼屏障,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,2.机体特殊屏障,影响分布的因素：,特点： 脂溶性药物及分子量小于100 的水溶性药物易于通过血眼屏障。 一般全身给药，在眼内难以

15、达到有效浓度，往往采用局部滴眼和眼周给药。,血眼屏障,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,3.局部器官血流量,影响分布的因素：,首先分布于心、肝、脑、肾等血流丰富的组织器官，然后再分布到肌肉、皮肤或脂肪等血流量相对较小的组织。,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,4.组织的亲和力,影响分布的因素：,药物在亲和力高的组织分布较多。,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,5.体液的PH和药物的理化性质,影响分布的因素：,1)细胞内PH7.0，细胞外PH7.4 2)弱酸性药物主要分布在细胞外 3)弱碱性药物主要分布在细胞内,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,5.体液的PH和药物的理化性质,影

16、响分布的因素：,弱酸性药物： 升高血液的PH，药物从细胞内向细胞外转移； 降低血液的PH，药物从细胞外向细胞内转移。 弱碱性药物则相反。,利用这一原理对药物中毒进行解毒。,二、药物的体内过程,（三）药物的分布,思考：临床上为何采用口服NaHCO3的方式抢救巴比妥(弱酸性药物)中毒？,口服NaHCO3可碱化血液 和尿液(升高pH值)。 升高血液pH值可使弱酸性药物由细胞内向细胞外、向血浆内转运，使巴比妥类药物由脑细胞向血浆中转移，同时抑制药物在肾小管的重吸收而加速排泄。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,定义： 是指药物在肝脏内经过酶催化发生化学结构的改变，从而有利于药物从肾脏排

17、泄的过程。肝脏是药物代谢的主要器官（肠、肾、肺）。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,意义： 1灭活：由活性药物转化为无活性或活性较低的代谢物（多数）。 2活化：由无活性或活性较低的药物转化为有活性或活性较高的药物（少数）。 3脂溶性药物转化成极性大或解离型，利于经肾排泄。水溶性药物可不经转化直接经肾排出。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,1.代谢过程为：2 个时相 I 相：包括氧化、还原、水解 目的：使药物分子结构中引入极性基团，其结果是多数药物被灭活，少量药物被活化。 如羟基、羧基、巯基、氨基等。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,1.代谢

18、过程为：2 个时相 相：为结合反应 目的：将药物分子结构中的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、甘氨酸、谷胱甘肽等，经共价键结合，生成极性更大、易溶于水的结合物排出体外。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,2.药物代谢酶 非微粒体酶：存在于组织中或靶位，特异性强，一种酶只代谢一种或化学结构类似的几种药物。 例：琥珀胆碱：假性胆碱酯酶 儿茶酚氧位甲基转移酶（COMT） 单胺氧化酶（MAO）,儿茶酚胺 结构药物,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,2.药物代谢酶 微粒体同工酶：主要存在于肝脏，又称肝药酶。是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，肝脏微粒体细胞色素P45

19、0 酶系（CYP450）是体内最重要的肝药酶。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,2.药物代谢酶 肝药酶特点： 选择性低：能同时催化数百种脂溶性药物的转化。 变异性大：易受遗传、年龄、疾病等多种内在因素的影响，有明显的个体差异。 易受药物等外界因素的影响而出现增强或减弱现象。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,3. 药物对肝药酶的影响 酶的诱导： 定义：有些药物可使肝药酶合成加速或者降解减慢。 能使酶活性增强的药物称为酶诱导剂。 意义：可加速自身代谢和其他药物代谢，药物效应减弱。长期服用可产生耐受性。 常见诱导剂：苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、卡马西平、灰黄霉素和

20、地塞米松。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,3. 药物对肝药酶的影响 酶的诱导： 思考：苯巴比妥合并应用双香豆素时，双香豆素的药理效应会发生怎样的变化？为什么？ 苯巴比妥为肝药酶诱导剂，肝药酶活性增强，加速了对双香豆素的灭活，从而使双香豆素的药理效应减弱。,二、药物的体内过程,（四）药物的代谢（生物转化）,3. 药物对肝药酶的影响 酶的抑制： 定义：有些药物可抑制肝药酶的活性。 能使酶活性减弱的药物称为酶抑制剂。 意义：可减慢自身代谢和其他药物代谢，药物效应增强。长期服用可产生蓄积中毒。 常见抑制剂：氯霉素、别嘌醇、酮康唑、异烟肼、西咪替丁、吩噻嗪类。,二、药物的体内过程,（

21、五）药物的排泄,定义：血液中的药物或代谢物经机体的排泄器官或分泌器官排出体外的过程。 排泄途径：肾脏是主要的排泄器官，胆汁、乳腺、汗腺、唾液腺、泪腺也可排泄。,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,1.肾脏排泄：药物在肾脏的排泄方式 肾小球滤过 肾小管主动分泌 肾小管重吸收,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,1.肾脏排泄：药物在肾脏的排泄方式 肾小球滤过 1）绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过。 2）血细胞、大分子物质及结合型的药物不能滤过。 3）排泄速度取决于药物分子量和血药浓度。,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,1.肾脏排泄：药物在肾脏的排泄方式 肾小管主动分泌： 1）少数药

22、物是经肾小管主动分泌排泄 如：丙磺舒 2）两种药物如果经同一种载体分泌时，可发生竞争性抑制。 例：丙磺舒与青霉素合用时，丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌，延长青霉素在体内作用时间。,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,1.肾脏排泄：药物在肾脏的排泄方式 肾小管重吸收： 1）脂溶性高、非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血。 2）若改变尿液pH 值，则可影响药物的解离度，从而影响药物的重吸收。,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,2. 胆汁排泄 肝肠循环： 有些药物经肝脏排入胆汁，由胆汁流入肠腔，在肠腔内又被重吸收，重新回到肝脏，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称肠肝循环。 意义：使药物排泄

23、减慢，维持时间延长。,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,2. 胆汁排泄,肝肠循环示意图,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,3. 乳汁排泄 属被动转运，乳汁PH 略低于血浆，因此吗啡、阿托品等弱碱性药物可自乳汁排泄，可以影响乳婴。,二、药物的体内过程,（五）药物的排泄,4. 其他 1）肺排泄：挥发性药物的主要排泄途径。如用乙醇检测仪检测呼气中的乙醇含量，用以诊断酒后驾车的快速简便的方法。 2）唾液、汗液及粪便的排泄。,三、药物消除动力学和时量关系,药物消除：指生物转化和排泄的统称。,房室模型：假设人体分为若干房室，药物进入机体后便分布于这些房室之中。常用的有一室模型和二室模型。,药代动力

24、学研究中采用的一种数学模型,三、药物消除动力学和时量关系,（一）房室模型,1. 一室模型 认为药物进入体内后，迅速均匀分布到全身体液和各器官中，达到动态平衡。,三、药物消除动力学和时量关系,（一）房室模型,2. 二室模型 认为药物进入人体后，先分布到中央室（血液，心、肝、脑、肾等血流丰富的器官），再缓慢分布到周边室（脂肪、肌肉、骨、软骨等血流较少的组织）。,三、药物消除动力学和时量关系,（二）药物消除动力学,1.一级消除动力学 （恒比消除） 定义：单位时间内转运或消除恒定比例的药物。 方程：dc/dt=-kc 特点： 药物消除速率与瞬时血药浓度成正比。 t1/2=0.693/k 是定值 大多数

25、药物按此消除,三、药物消除动力学和时量关系,（二）药物消除动力学,2.零级消除动力学 （恒量消除） 定义：单位时间内转运或消除等量的药物。 方程：dc/dt=-k 特点： 消除速率与血药浓度无关，恒量消除 t1/2=C0/2K随血药浓度而变化，不恒定,与初始浓度有关 体内药量过大，超出机体最大消除能力时按此消除,三、药物消除动力学和时量关系,（二）药物消除动力学,3.半衰期 （t1/2） 定义：指血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。 意义： 反映药物消除快慢的程度及机体消除药物的能力 确定给药间隔时间 预测达到血药浓度的时间：5-6个t1/2 预测药物从体内消除的时间： 一次给药后5-6个t1

26、/2 药物分类依据,三、药物消除动力学和时量关系,（三）药时曲线,定义：给药后，血药浓度随时间而变化，以时间为横坐标，以血药浓度为纵坐标，得到反映血药浓度动态变化曲线，称浓度-时间曲线（c-t曲线）。 意义：定量分析药物在体内的动态变化。,单次给药药时曲线,三、药物消除动力学和时量关系,（三）药时曲线,非静脉给药时曲线可分为潜伏期、持续期、残留期三期。 潜伏期：用药到开始出现药效的一段时间.静脉给药无潜伏期！ 持续期：药物维持有效浓度的时间，与药物的吸收和消除速率有关。 残留期：体内药物降低到有效血药浓度以下。但又未从体内完全消除的一段时间，残留期长短与药物排泄有关。,一次给药的药时曲线,四、

27、药动学参数,1.药峰浓度（Cmax）：用药后所能达到的最高浓度。 意义：直观的反应药物吸收程度的大小。 2.药峰时间（Tmax）：达到血药浓度峰值的时间。 意义：直观的反应药物吸收速度的快慢。 3.半衰期(t1/2): 血药浓度下降一半所需时间。 意义：反映药物消除快慢的程度及机体消除药物的能力。,四、药动学参数,4.曲线下面积 (AUC)：由c-t曲线和横坐标围成的面积。 意义：代表一次用药后的吸收总量，反应药物的吸收程度。,四、药动学参数,5.生物利用度：药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度，即药物经过肝脏首过消除后，能被吸收进入体循环的药物相对量和速度，用F表示。 F=A/D100% A为吸收进入体循环的药量，D为服药剂量。,四、药动学参数,5.生物利用度 绝对生物利用度：指吸收进入体循环的药量与给药量的分数，主要采用非血管途径给药的AUC 与其静脉注射的AUC 比较。,意义：作为药动学计算用。,四、药动学参数,5.生物利用度 相对生物利用度：是指一种受试制剂与已知的参比制剂的吸收程度的比较。,意义：主要用于比较同种药物的两种制剂的吸收情况,四、药动学参数,