免疫抑制患者肺部感染诊治

1、免疫抑制患者肺部感染的诊治,呼吸内科 刘红艳,引 言,随着器官移植的开展,实体肿瘤化放疗,免疫抑制剂广泛使用,免疫抑制患者( ICH)不断增多,感染成为影响这类患者病程和愈后的最主要因素，其中又以肺部感染最常见，成为呼吸内科临床医生在日常诊治工作中经常会遇到的问题。 目前临床对于ICH肺部感染多采取经验性抗感染治疗，处置颇为混乱，没有规范可循。,由于ICH患者并发肺部感染病情重且极易恶化，常在时间上不容许反复更换经验性抗感染治疗方案。 多种经验性治疗药物的大量使用又加重了ICH患者的重要器官功能的损害，加速了患者发生MODS的进程。多种因素导致了ICH肺部感染的高病死率。 目前仍是我国肺部感染

2、临床诊治的难点和热点问题。,人类的免疫系统,非特异性免疫 物理屏障：皮肤、呼吸道黏膜等天然屏障； 体液因子：血清中的溶菌酶、补体、干扰素等； 细胞成分：粒细胞、巨噬细胞、NK细胞等免疫效应细胞。,特异性免疫 T细胞介导的细胞免疫：Th(CD4+)、Tc/Ts (CD8+) 、Tdth、Tm等； B细胞介导的抗体反应：免疫球蛋白IgG、IgM、IgA、IgE、IgD等。,一、INH的类型及严重程度评估,按基础状态分： 原发疾病：各种免疫缺陷症、AIDS等 ； 损伤免疫功能的疾病：如实体肿瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等； 医源性免疫防御机制损害：免疫抑制药物、细胞毒药物、大剂量激素、放射线治疗、手术

3、、器官移植等。,按发生机制分： 非特异性免疫机制损害：天然屏障破坏、吞噬细胞减少、补体缺乏及功能缺陷等 ； 特异性免疫机制损害：体液免疫缺陷（多发性骨髓瘤、慢淋、获得性低球蛋白血症等）；细胞免疫缺陷（淋巴瘤、AIDS、器官移植、长期激素治疗者等）；联合免疫缺陷。,特异性免疫缺陷,非特异性免疫缺陷,【1】 Betts RF, Chapman SW, Penn RL, et al. M . 5 th ed. Philadelphia: Lip2p incottWilliams 慢性起病常提示真菌、奴卡菌、分枝杆菌感染以及药物性或放射性肺损伤。,3. 原发疾病的活动情况 、是否合并肺外受累 基础疾病

4、是否控制稳定，如若未控制，肺部受累需考虑原发疾病累及; ICH的感染易于出现周身播散。(例如结核感染时不仅有肺部阴影, 淋巴结肿大、胸水等伴发改变较多,肺外结核的发生率也较高),4. 治疗反应的评估 在给予经验性治疗后的4872 h内要积极获取病原学资料，以及时调整治疗方案。 ICH感染存在疗效滞后的现象,因此有学者建议判定经验性抗感染治疗无效的疗程可放宽至5d。,五、ICH肺部感染影像学表现：,ICH患者一旦出现可疑肺部感染症状，就应尽早行胸部CT检查，甚至HRCT。 但总体影像学表现特异性差，病因诊断价值有限。 临床医生的认识能力(包括知识和经验累积)决定了影像学异常征象的诊断价值能否充分

5、体现。,特异性差,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,肺叶、肺段实变,男，89岁，仅有乏力、纳差伴轻咳，无发热,细菌性肺炎,实 变（一）,女，40岁，干咳2个月，无发热，纤支镜细胞学提示少量白细胞，抗结核治疗2个月无效。,肺隐球菌感染,实 变（二）,女，乳癌术后胸壁局部复发，放疗1.5月后胸腔CT,放射性肺炎,实 变（三）,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,男，45岁，咳砖红色痰伴胸痛、发热，有“乙肝”病史，近2个月曾用激素，查体：皮肤黄染、肝掌、蜘蛛痣,克雷伯杆菌肺炎,空 洞（一）,空 洞（二）,男，52岁，咳嗽伴右侧胸痛5天,放线菌病（术后病理）,空 洞（三）,男

6、，51岁，扩心病伴心衰住院期间出现咳嗽咳痰伴发热，最高T39，血象高，有“糖尿病”。,真菌感染（肺穿刺确诊，氟康唑治疗有效）,肺曲霉菌病,空 洞（四）,肺曲霉菌病（实变、毛玻璃影、小结节、空洞）,女，47岁，发热半月，血象高，自身免疫性肝炎，激素治疗半年,肺毛霉菌病,治疗4月后复查,治疗6月后复查,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,弥漫性间质-肺泡改变（一）,病毒性肺炎,弥漫性间质-肺泡改变（二）,男，44岁，发热伴渐进性呼吸困难，HIV抗体（+）,PCP,弥漫性间质-肺泡改变（三）,男，70岁，肺癌放化疗后突发高热，最高T39 ,PCP（痰中检出包囊及滋养体）,弥漫性间质-肺泡

7、改变（四）,男，50岁，有糖尿病，咳嗽、少痰伴发热一周,急性感染（支原体可能）,弥漫性间质-肺泡改变（五）,弥漫性细支气管肺泡癌,弥漫性间质-肺泡改变（六）,尿毒症病人 肾性肺水肿（肺泡性肺水肿）,表3免疫抑制宿主( ICH)肺部影像学鉴别诊断,散在小结节（一）,男，51岁，肾病综合症，CTX、激素治疗过程中出现咳嗽、咳痰、发热1月,血源性肺奴卡菌感染 （肛周脓肿穿刺查见奴卡菌）,散在小结节（二）,肺隐球菌病,弥漫性结节、片状病变,女，70岁，咳嗽、咳痰、气急伴发热10天，发病前曾“打扫旧房屋”。,念珠菌肺炎 （痰涂片及培养证实）,弥漫性粟粒样结节,急性血行播散型肺结核,表3免疫抑制宿主( I

8、CH)肺部影像学鉴别诊断,六、实验室检查：,特异性检查手段少，已有检查方法无明确规范。 病原学检查 血清学检查 有创性检查,1.病原学检查：,入院应常规查： 痰、咽拭子涂片查细菌、分枝杆菌、真菌，痰普通培养、真菌培养。 痰及咽拭子涂片镜检,只有发现隐球菌、肺孢子菌、副球孢子菌可临床诊断为真菌感染，而发现临床常见的假丝酵母菌、曲霉等真菌时需要区别是寄殖还是感染, 需要通过培养来鉴定菌种。,常规革兰染色可显示多数真菌,但对新生隐球菌显示效果差。 但对一些特殊菌种需行对应的特殊染色方能发现，如：新生隐球菌、组织胞浆菌等。 涂片镜检查见菌丝通常代表真菌的繁殖状态,提示感染的价值更大，而仅有孢子则临床意

9、义不大。 痰标本应合格，取标本前可让患者用清水漱口,并最好加用3%的过氧化氢漱口。,真菌培养的临床价值： 真菌生长速度较慢,多数真菌在4周以上无生长才可报告阴性,而组织胞浆菌则需要40 d左右才能确定。 培养出致病真菌，若标本来源于血液、无菌体液或组织时,在排除污染的情况下可认定为病原菌; 但对其他标本培养出条件致病菌时，需多次、同一部位培养出菌量较多的同一种真菌，结合患者的宿主因素和临床表现，才认为有临床价值。 痰普通培养,如果有念珠菌生长,而临床没有相应的表现,则寄殖的可能性极大,不能作为治疗的依据。,应尽量从无菌体腔内获得培养标本，主要为血液、胸腔积液、脑脊液、经皮肺穿刺标本等。 因此I

10、CH肺部感染患者入院应常规行血培养（有无发热均应送检），若有胸水也应送检培养。标本应足量，血液至少5 mL，而胸腔积液应超过20 mL，尽量避免采集过程的污染。 胃液、尿培养,常规检查： 血常规、尿常规、肝肾功能、CD4+/CD8+T、LDH、Ig、Torch系列等。以及与患者原发病相关的血清学指标的复查，以了解患者原发疾病的活动情况。 军团菌、支原体、真菌、病毒、结核抗原或抗体的检测，由于抗体滴度升高需要时间，由于免疫抑制剂的应用，ICH可能存在有感染而抗体阴性的情况。,2.血清学检查：,CMV肺炎，国内多采用巨细胞病毒IgM、巨细胞病毒pp 65和巨细胞病毒DNA定量检测。ICH患者可缺乏

11、抗体反应或抗体延迟出现，故巨细胞病毒IgM检测阳性率不高，因此不宜用抗CMV-IgM、IgG 监测ICH的CMV 活动性感染。 对于军团菌、支原体、真菌、病毒的检测可应用PCR技术，能快速诊断，但有假阳性率问题的存在，需具有相关资质的实验室方能开展。,临床检验杂志 2005 年第23卷第1 期,有胸腔积液，应尽可能开展胸腔积液的相关检查。 肺泡灌洗、TBLB、肺穿刺、胸腔镜等获取标本送检组织学、细胞学及培养能提高阳性率。纤支镜保护性毛刷和保护性支气管肺泡灌洗对诊断的价值要远高于痰培养结果。,3.有创性检查：,组织学检查：组织学病理报告仍是大多特殊病原体感染的诊断金标准。 如：炎性病灶中有较多巨

12、噬细胞，则应考虑军团菌可能。银染或PAS染色对真菌诊断有决定意义。PC在HE染色时见肺泡内大量嗜伊红泡沫样渗出物，借助哥氏银染可见浓染成黑色的包囊壁。,目前提倡结合影像学优化病原学诊断策略：,(1)单侧性肺病变：常为细菌性肺炎，应收集合格痰标本进行微生物学检查，参考痰涂片结果立即经验性抗生素治疗，视治疗反应决定后续处理； (2)双肺弥漫性或间质性病变，或经验性抗生素治疗无反应的肺浸润：艾滋病患者以PCP最为常见，非艾滋病患者以病毒和真菌感染可能性大，应积极采用特殊检查手段如PCR、G试验、GM试验、侵袭性诊断技术等。,由于ICH患者疾病往往进展迅速、呼衰很快出现，各种有创性病原学防污染采样技术

13、在ICH并发肺部感染尤其是重症感染患者中存在较高的风险,其广泛开展受到明显限制; 各医疗机构的临床微生物及病理检验水平参差不齐，甚至检出能力甚低，因而显著影响了ICH患者的病原学早期有效的诊断。 ICH肺部感染病原学诊断在目前甚至末来相当长时间内仍将是临床工作中的一道难题，若一味等待病原学结果，延迟治疗病死率可能显著增加。,总体实验室检查阳性率低,ICH患者肺部的复合性感染，以细菌合并真菌感染为多见，根据临床病情可采取针对此2类病原体的联合治疗。 参考高危因素、影像学特征、相关抗原及抗体检测等因素，对高度疑似真菌、肺孢子菌或CMV感染的患者可进行经验性治疗。,七、经验性治疗：,疗 程,疗程受到

14、患者的病原负荷、免疫抑制程度、选用药物类型、累及器官及全身状态等多重因素影响，免疫功能低下患者的病程与免疫健全宿主可能存在很大差异； 对抗细菌感染治疗反应良好者可参照常规疗程； PCP和CMV肺炎至少需3周； 抗真菌和抗结核治疗疗程更长，具体疗程需根据治疗反应及免疫抑制状态是否持续等情况具体分析。,抗真菌经验性治疗,应首选卡泊芬净： 对于菌种鉴定未明确的真菌感染初始使用。 中重度感染以及近期接受过三唑类药物治疗(包括预防性治疗)的患者 。 中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗，首选药物是卡泊芬净或脂质体两性霉素B。 伏立康唑则在对病原分析后考虑需抢先治疗时使用。 对于氟康唑,是在患者病情较轻,且

15、未使用过三唑类治疗,药敏提示氟康唑有效,以降阶梯治疗的情况下选用，而且需使用较大剂量。,A IDS并发PCP应用coSMZ治疗不良反应多,而我国缺少喷他脒,其他治疗方案(如克林霉素+伯氨喹啉)的应用尚无实践经验。 卡泊芬净体外具有抗肺孢子菌活性，临床也有治疗成功的个案报道,但是缺少前瞻性对照研究的证据。1 如果发生PCP，非AIDS患者临床表现将比AIDS患者更为严重，死亡率更高，只有早诊断早治疗才能降低病死率2。,1 何礼贤 中国实用内科杂志 Aug. 2009 Vol. 29 No. 8 2 Logan PM, Primack SL, Stap les C, et al J . Chest

16、, 1995, 108: 1283 1287.,PCP经验性治疗,非AIDS的PCP患者，口服coSMZ的有效率虽低于AIDS者，但见效快， 35 d ，不良反应较AIDS者少。若高度怀疑者可尽早加用（1.0 po tid）。 对于重症高度怀疑者可联合卡泊芬净+coSMZ，卡泊芬净疗程2-3周。 激素的使用：重症患者可小剂量短时间使用，40-80mg bid 3-4d。 非AIDS的PCP患者极易早期出现气胸，机械通气同时需密切注意胸片变化。,PCP经验性治疗,巨细胞病毒肺炎治疗,以更昔洛韦抗病毒治疗为主的综合治疗，具体为: 首选治疗是静脉使用更昔洛韦 5mg/kg 静滴 q12h，疗程23周

17、, 再改为维持量5 kg/m g 静滴 qd，根据肾功能调整更昔洛韦用量，在症状消失或体温正常1周,巨细胞病毒检测阴性后停药较安全。因本病治疗后复发率高，达20%60%，停药后仍应定期监测巨细胞病毒，必要时给予更昔洛韦口服防止复发。 激素使用：器官移植者可加用甲强龙80160mg/d短程静脉冲击治疗，减量或停用其他免疫抑制剂。但在未进行器官移植的免疫功能低下患者，特别是一些长期接受激素治疗的患者，肺损伤可能直接来源于巨细胞病毒的致细胞病变作用，则尽量减少激素用量。,预防性使用抗生素和抗真菌药物; 病情严重者加用丙种球蛋白200300 mg/kg, 1次/d静脉滴注,连续34 d。 早期抗病毒治

18、疗是关键,可使其病死率从以往报道的80%90%下降到27%46%。在明确诊断CMV肺炎前及早开始经验性治疗。如果呼吸衰竭出现后才开始治疗,病死率则明显升高。 应加强对器官移植和免疫系统疾病患者，特别是长期应用免疫抑制剂治疗的免疫功能低下患者的监测,定期随访病毒抗体滴度变化。,巨细胞病毒肺炎治疗,ICH肺部感染激素,糖皮质激素等免疫抑制剂在ICH患者中通常作为治疗原发病或者抗排异等免疫学治疗中的重要组成部分,但一旦患者发生肺部浸润发热时是否需要调整或者停止其治疗成为临床医生难以决断的问题。 如果考虑属于感染性病因时，则通常需要考虑停用或者减少糖皮质激素等免疫抑制剂的使用，否则将影响抗感染治疗的成效，甚至会导致感染不易控制、局限化，病情加重、恶化。,在自