双膦酸盐在肿瘤领域的应用.ppt

1、1,双膦酸盐在肿瘤领域中的应用,学术部：、85917929,河北医科大学生物医学工程中心,2,Contents,3,发展史、分类、代表药物,侧链中引入了氨基帕米膦酸（PAM）,侧链不含氮原子氯屈膦酸（CLO）,进一步延长侧链长度或引入环状结构伊班膦酸 （IBA）和唑来膦酸（ZOL),第1代,第2代,第3代,9个BPs上市，4个BPs应用于肿瘤领域的治疗,Breast Cancer Res,2002,4(1):30-34 Pediatrics,2007,119( Suppl 2):S150-162,4,抑制肿瘤细胞的自分泌活动,双膦酸盐,促进骨的二次矿化作用，高效修

2、复溶骨病灶,抑制肿瘤细胞对骨的黏附和侵袭,抑制破骨细胞活性,双膦酸盐的作用机制,Cancer Research,2000, 60(11):2949-2954 Cancer,2003,97(Suppl 3):840847,5,双膦酸盐治疗肿瘤骨转移的目的,预防骨骼相关事件的发生（SREs) 减少骨痛 改善生活质量,6,Support Care Cancer ，2006，14: 408418,双膦酸盐的给药途径和方法,Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008 May1;13(5):E318-24,7,不同肿瘤骨转移的发生率,The Oncologist 2004;9(

3、suppl 4):14-27,8,BPs在多发性骨髓瘤(MM)中的应用,9,多发性骨髓瘤（MM）的特点,骨骼疼痛 肾功能损害 病理性骨折 椎骨压缩症状,J Manag Care Pharm, 2008,14(Suppl7):7-11,多发性骨髓瘤是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，常伴有多发性溶骨性损害和高钙血症。,10,氯屈膦酸(CLO)在MM骨转移中的应用,一项CLO与安慰剂比较的随机对照试验(n=350)显示，口服CLO 2400mg/d，治疗24个月。,P=0.026,Lancet,1992 ,340(8827):1049-1052,疼痛症状消失的患者,11,帕米膦酸(PAM)在MM骨转移中的

4、应用,一项PAM与安慰剂对照治疗多发性骨髓瘤骨转移（n=392）的期试验：PAM 90mg/4周1次静脉滴注，滴注时间不少于4小时，连续治疗9个月。,N Engl J Med, 1996, 334(8):488-493,两组骨骼相关事件发生率比较（P0.001）,12,唑来膦酸(ZOL)在MM骨转移中的应用,Clin Cancer Res, 2003,9(7):2394-2399,ZOL 期临床试验中，入组患者包括了多发性骨髓瘤和乳腺癌患者（n=1648，其中多发性骨髓瘤518例），试验随机分为4mg、8 mg ZOL和90mg PAM 三组，疗程1年。,8 mg ZOL组血肌酐增高的比率显著

5、高于其他两组，因此FDA于2002年2月批准4mg ZOL每34周静脉滴注1次上市，因有潜在的肾毒性，不推荐增大剂量和缩短输注时间。,三组骨骼相关事件发生率比较（P0.05）,13,伊班膦酸(IBA)在MM骨转移中的应用,IBA与化疗结合治疗364例多发性骨髓瘤患者，骨骼相关事件发生率(SREs)明显下降，患者生存期平均达94月，35%的患者超过10年。,Vnitr Lek 2002 Jul,48(7):642-648,58%,14%,两组骨骼相关事件发生率下降比较,14,双膦酸盐可有效减少MM的骨骼并发症、椎骨骨折、缓解骨痛。 目前在MM骨转移治疗中研究较多的双膦酸盐主要有伊班膦酸、氯屈膦酸

6、、帕米膦酸和唑来膦酸等。 BPs药物各自的优缺点与使用方便程度、不良反应及成本有关。使用时应综合考虑，尤其应注意肾毒性和颌骨坏死(ONJ)的可能性。,CSCO多发性骨髓瘤骨病专家共识(2007)_,15,氯屈膦酸(CLO): 如肌酐清除率为10-30mL/min, 剂量减半, 如30mL/min时，以6mg静注（15min）无需调整剂量，肌酐清除率15min）。,CSCO多发性骨髓瘤骨病专家共识(2007),16,MM患者肾脏安全性尤为重要,Support Care Cancer, 2009 ,17(6):719-725,在一项以多发性骨髓瘤为主的回顾性研究中(n=333)，使用ZOL患者（n

7、=256）肾损害发生率是使用IBA患者（n=109）的1.5倍!,N Engl J Med. 2003;349:16761679,FDA的不良事件报告系统显示：在2001.82003.3因使用唑来膦酸导致肾衰的患者72例（42例多发性骨髓瘤、11例乳腺癌、6例前列腺癌及13例其他实体瘤及未知肿瘤），他们中的27例需要透析，18例死亡。,17,伊班膦酸可用于肾功能受损的患者,一项伊班膦酸钠治疗多发性骨髓瘤肾脏安全性开放性研究中，入组21名患者，血清肌酐清除率为8120 ml/min ，17名已有不同程度的肾功能损害，接受IBA 6 mg 静脉滴注30分钟治疗，用药72h血肌酐和-谷光肝肽转移酶的

8、水平无明显改变。,The Oncologist 2005;10:(suppl 1)1418,18,IBA在MM急性肾衰患者中的应用,7例多发性骨髓瘤合并高钙血症和急性肾衰竭的患者，在接受 1次伊班膦酸（IBA）26 mg治疗后，所有患者耐受性良好、血钙恢复正常、肾功能得到改善，其中3例患者肾功能完全恢复正常。,Acta Haematol, 2006, 116(3):165-172,19,IBA在MM肾衰接受透析患者中的应用,8例多发性骨髓瘤肾衰竭接受透析治疗的患者，在透析后分别接受2、4和6 mg IBA静脉滴注，4周1次，连续12周。 结果：IBA静脉滴注48小时后的血药浓度降低91.5%9

9、5.2%，未出现药物的累积现象。5例患者观察期结束后又继续接受了IBA平均5.6个月治疗，耐受性良好，未出现肾脏不良反应。,Onkologie, 2009,32(8-9):482-486,20,ONJ发生率与疾病、药物的统计,Ann Intern Med. 2006;144:753-761,不同双膦酸盐ONJ发病率不同，由高到低依次为： 唑来膦酸 帕米膦酸阿仑膦酸利塞膦酸伊班膦酸,N=368,21,ZOL和或PAM治疗多发性骨髓瘤骨转移时，更容易引起颌骨坏死（ONJ），指南认为唑来膦酸治疗MM使用2年后，医师应认真考虑是否对病情稳定的患者停药，如需继续治疗可考虑换药或联合用药。,J Clin

10、Oncol 2007,25(17): 24642472,美国临床肿瘤学会多发性骨髓瘤治疗指南,ASCO2007,22,美国梅约医学中心(Mayo clinic)指南,同样因ZOL和PAM导致ONJ的发生，梅约医学中心（Mayo clinic）认为：ZOL和PAM使用2年后，当疾病处于稳定和平台期，应停止使用。如果多发性骨髓瘤治疗2年后效果不理想，并对颌骨造成威胁，建议每3个月1次进行治疗。,Mayo Clin Proc, 2006,81(8):10471053,23,BPs在乳腺癌（BC）中的应用,24,氯屈膦酸在乳腺癌中的应用,Cochrane Database Syst Rev. 2005

11、,Jul 20(3):CD003474 Br J Cancer. 2007,96(12):1796-1801,3项氯屈膦酸与安慰剂的对照研究显示（n=1653），每日口服氯屈膦酸不能显著降低骨和内脏转移的发生率，却能改善乳腺癌患者的生存；然而，另一荟萃分析认为总的生存率未得到改善。,25,4项 PAM与安慰剂对照研究显示（n=1453），PAM 4590mg每34周静脉使用1次：,帕米膦酸在乳腺癌中的应用,The Oncologist,2009,14(2):181-191,26,唑来膦酸在乳腺癌中的应用,ZOL与PAM比较的治疗溶骨性乳腺癌骨转移（n =1130）期临床试验中，1年后，4mg

12、ZOL可使除合并高钙血症以外患者： 发生不少于1次骨骼相关事件的比例额外降低20%（30% vs 50%， P0.01） 骨骼相关事件发生率额外减少39%（P0.05） 推迟第一次骨骼相关事件的发生时间（P0.01）,Cancer, 2004 ,100(1):36-43,27,The Oncologist ,2004;9(suppl 4):14-27,唑来膦酸与帕米膦酸（乳腺癌和多发性骨髓瘤）,通过多事件分析：与帕米膦酸组相比，唑来膦酸组骨骼相关事件风险（P=0.025）和骨骼相关事件发生率（P=0.046）均降低了20%。,28,IBA口服与安慰剂随机对照治疗乳腺癌骨转移（n=544）的试验

13、研究显示：IBA 50mg/d口服，治疗96周：,IBA口服治疗乳腺癌骨转移,Ther Clin Risk Manag,2008,4(2): 4538,29,IBA静脉治疗乳腺癌骨转移,静脉IBA与安慰剂对照治疗乳腺癌骨转移（n=466）的期临床试验显示：IBA 6mg静脉每34周使用1次，治疗2年： 每年骨骼患病周期率SMPR降低20%（P0.05） 新发骨骼相关事件的数量减少（2.65 vs3.65，P0.05） 发生第一次骨骼相关事件时间显著推迟（50.6周vs33.1周，P0.01）,Ther Clin Risk Manag,2008,4(2): 453458,30,IBA与ZOL治疗

14、乳腺癌骨转移的比较,一项IBA与ZOL治疗乳腺癌骨转移患者的比较研究，采用国际公认的骨吸收指标血清型胶原C-端肽（s-CTX）作为主要研究指标，患者随机接受 IBA 50mg/d口服或 ZOL 4mg/4w 1次静脉滴注，连续12周。,Ann Oncol,2007,18(7):1165-71,31,BPs在前列腺癌（PC)中的应用,32,氯屈膦酸在前列腺癌骨转移中的应用,Can J Urol, 2006,13(4):3180-3188,氯屈膦酸在前列腺癌中的作用已进行了大量研究，虽有一些非对照、小样本研究显示了令人鼓舞的结果，但6项总计1214例的随机临床研究却显示了阴性结果。,33,帕米膦酸

15、在前列腺癌骨转移中的应用,帕米膦酸治疗激素不敏感型前列腺癌骨转移患者的两项多中心、随机、安慰剂对照试验显示（n=378），接受PAM 90mg每3周1次，治疗27周后： 患者疼痛评分、止痛药物的使用情况、骨骼相关事件发生率等均没有明显改善。,J Clin Oncol, 2003 ,21(23):4277-4284,34,唑来膦酸在前列腺癌骨转移中的应用,一项唑来膦酸与安慰剂的随机对照研究显示（n=122），2年后，治疗组对安慰剂组： 1次骨骼相关事件的患者降低11%（38%对49%，P=0.028） 延长第一次骨骼相关事件时间167天（488天对321天，P=0.009） 降低0.7次年骨骼相

16、关事件发生率（0.77对1.47，P=0.005）,J Natl Cancer Inst,2004, 96(11):879-882,35,ZOL治疗前列腺癌骨转移的肾毒性,Cancer, 2007 ,109(6):1090-1096.,观察性研究评价了1999年到2005年122例激素不敏感型前列腺癌（HRPCA）患者使用ZOL 4 mg治疗1年，近25%的患者出现了肾功能受损。,36,IBA负荷剂量激素不敏感性前列腺癌,一项开放性、非随机临床研究显示：HRPCA严重骨痛患者（n=25），接受负荷剂量IBA治疗（6mg/d静脉滴注，连续3天），之后6mg每4周1次静脉滴注维持，结果显示：,Ac

17、ta Oncologica, 2009; 48(6): 882-889.,23例（占92%）疼痛得到改善，视觉模拟量表（VAS）评分从6.5 降到2.0（P0.001) 39%的患者疼痛完全消失,（HRPCA）,37,53例患有前列腺癌、肾癌、膀胱癌伴骨转移的患者，接受 6mgIBA输注，超过1h，连续3天，之后每4周1次，持续20周。,Acta Oncologica,2009;48:882-889,IBA负荷剂量泌尿系统肿瘤,基础值,VAS评分,第3天,降低83%,38,IBA治疗前列腺癌骨转移的肾脏安全性,一项前列腺癌个例分析报道，1名74岁男性患者，使用ZOL治疗10个月后，血清肌酐明显

18、升高，改用6mgIBA静脉滴注，患者血清肌酐降至正常，并在随后两年多的治疗中一直维持正常水平。 作者认为：肾功能损害的患者，使用IBA静脉滴注，更为安全，也有必要做相应的临床对照研究。,Urologia Internationalis, 2008,80( 4):448-450 J Exp Clin Cancer Res, 1998 ,17(2):213-217,39,BPs在其他实体瘤中的应用,40,氯屈膦酸在其他实体瘤骨转移中的应用,早期的一项口服1600mg的CLO治疗非小细胞肺癌、膀胱癌、胃肠癌、肾癌、黑色素瘤的安慰剂对照研究显示（n=66）：3个月时，CLO治疗组除止痛药物的使用比安慰

19、剂明显减少外（P=0.042），两组患者的疼痛评分、 卡氏功能状态(KPS)评分差异均无统计学意义。,J Exp Clin Cancer Res, 1998 ,17(2):213-217,41,帕米膦酸在其他实体瘤骨转移中的应用,帕米膦酸90mg,每4周1次，治疗30例非小细胞肺癌骨转移患者，另外有骨转移的13例没有接受帕米膦酸的治疗，结果显示： 接受帕米膦酸治疗的患者总生存时间较没有接受治疗的得到改善(15.4月对2.1月，P0.001),Anticancer research,2009,29:5245-5250,42,ZOL与安慰剂比较的期临床试验研究中(n=773)，入组患者组织来源包括

20、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱、消化道、头颈、甲状腺和未知的原发性癌症等，治疗21个月时： 患者骨骼相关事件发生率明显降低（39% vs 48%，P0.05） 发生第一次骨骼相关事件的时间明显延长(236天vs155天，P0.01) 年骨骼相关事件的发生率 (1.74 vs 2.71，P0.05)，风险降低达31%,Cancer, 2004,100 (12):2613-2621.,唑来膦酸在其他实体瘤中的应用,43,一项IBA与安慰剂对照治疗结肠癌骨转移的研究显示（n=73）：IBA 6mg每4周一次静脉治疗，观察9个月：,Eur J Cancer Care ,2007,16(6):539-542,IBA应用于结肠癌骨转移,44,CSCO肺癌骨转移临床诊疗专家共识(第二稿)（2008）,血清蛋白结合钙(CSC)高的患者，伊班膦酸疗效优于帕米膦酸 对严重骨痛病例可考虑试用伊班膦酸负荷剂量治疗 在双膦酸盐使用过程中尽可能避免或减少使用可能损害肾功能的药物。如不可避免，应在使用双膦酸盐24小时后使用，以避免出现肾功能衰竭的问题。,伊班膦酸三点有利证据,45,Ann Oncol (2009) 20 (8): 1303- 1317,肿瘤患者不同肾功