肿瘤分子生物学讲义#严选优质

1、肿瘤分子生物学第一节概述一、肿瘤和肿瘤分子生物学的概念肿瘤是一种疾病的统称，其基本特征是细胞增殖和凋亡变得无法控制，膨胀性增殖形成新的生物。肿瘤可以分为良性肿瘤和恶性肿瘤两种。的不同部分。研究，研究结果表明，肿瘤是良性肿瘤，研究结果表明，肿瘤是良性肿瘤，研究结果表明，肿瘤是恶性肿瘤，研究结果表明，肿瘤是恶性肿瘤，研究结果表明，肿瘤是恶性肿瘤。良性肿瘤生长缓慢，可以扩大到相当大的体积，但正常细胞的某些特性保持不变，通常肿瘤外面有完整的胶囊，术后患者预后良好。绝大多数良性肿瘤基本无害，很少引起宿主损伤。但是少数良性肿瘤可能接近生命中心，或合成很多生物活性物质，因此可能杀死宿主。例如，在脑膜上慢慢生

2、长的良性肿瘤，由于压迫，生命中心萎缩，被破坏，最终导致宿主死亡。胰岛细胞良性肿瘤会分泌大量胰岛素，导致体内胰岛素过量，导致低血糖和死亡。恶性肿瘤统称为癌症，良性肿瘤最重要的特性是侵袭周围组织，疾病末期癌细胞发生远转移，破坏侵犯的器官，最终使身体衰退，但如果在侵犯前切除癌，通常会大大改善预后。由于技术水平的限制，目前临床诊断的癌症患者大部分在中后期。吸烟、酗酒、不合理的饮食习惯、环境污染增加等生活习惯在过去的20世纪里，世界上许多国家常见的癌症发病率整体上升或保持在高水平。目前，除了少数不常见的癌症，例如子宫颈癌和绒癌等死亡率明显下降外，大多数常见的恶性肿瘤死亡率处于令人担忧的高状况。研究结果表

3、明，在21世纪，癌症仍将是危害人类健康的主要疾病之一，因此应该引起预防、临床和基础研究人员的高度关注。恶性肿瘤几乎可以发生在任何类型的细胞中。根据组织学的起源，癌症的起源可以分为三种。癌(carcinoma)起源于上皮细胞，大部分是成人癌症。淋巴瘤起源于脾脏、淋巴结等淋巴细胞。肉瘤(sarcoma)起源于结缔组织、骨、肌肉等interleaf组织。各种实质组织、器官发生的癌症是实体肿瘤。白血病源于骨髓造血细胞，恶性细胞存在于流动的血液中，是液体肿瘤(liquid tumor)。肿瘤分子生物学是利用分子生物学的理论和技术研究肿瘤的科学，是医学和生物学的跨学科领域二、肿瘤的生物学特性癌症是体细胞遗

4、传病本质上，癌症是遗传病或体细胞遗传学疾病，可以简单地说是遗传病。癌细胞发生的遗传学变异包括基因内碱基替代、缺失、插入、基因扩增等染色体的数量和结构变化(如非整体配体、易位等)。表遗传学包括DNA甲基化类型变化、组蛋白修饰、染色质修饰等。这种变化导致了肿瘤抑制基因灭活和肿瘤基因激活，由此产生的恶性表型可以通过有丝分裂在细胞世代之间传递。这个过程都发生在体细胞上，这是占全部癌症中大多数的，散发性癌症的发生模式。遗传性癌症综合症与其他任何遗传病不同，只遗传癌症小人，要形成恶性表型，必须多次撞击体细胞。基因组直接调节细胞增殖和凋亡、运动和黏附、细胞基质的受精等，参与细胞信号传递等两种类癌相关基因的积

5、累，维持正常组织细胞的稳定性。这种基因缺陷导致这种过程不平衡，细胞的各种恶性特性积累，最终导致癌症。肿瘤基因、抑癌基因、网关守护基因、另一个基因不直接控制细胞增殖和凋亡，而是第一个影响caretaker相关基因突变率的管理基因(caretaker gene)，包括各种DNA修复基因和代谢酶多态性在内的修饰基因(modifier gene)2、癌细胞的恶性生物学特性(1)停止细胞增殖信号和细胞分化信号的反应消失，可以传递自主细胞生长、增殖信号。(2)避免细胞凋亡和老化是细胞永生。正常细胞遇到严重损伤和营养不足时，会发生细胞凋亡，自动分解。癌细胞不一定凋亡。体外培养的正常细胞即使没有受损，大约50

6、分钟后也会自动停止分裂，细胞最终会死亡(细胞老化)；癌细胞可以无限制增殖，获得永生化。这可能与调节细胞凋亡基因的缺陷及端粒酶恢复活性有关；也有作者说，细胞增殖的失控与必需的细胞凋亡抑制相结合，形成了进化得更加恶毒的最小平台。(3)细胞凋亡的区域限制具有侵犯和转移力。例如，在培养的正常细胞中，增殖以相互接触，停止生长和分裂(通过抑制)，细胞成长为单层，而癌细胞失去了接触抑制，继续分裂，重叠在多层生长。同时，癌细胞表面的识别力和粘合力发生了变化，癌细胞可以像其他正常组织细胞一样相互不分离，侵入附近组织。(4)自主血管生成功能，确保肿瘤体积增加后，为维持癌细胞的生长和增殖，重新形成转移肿瘤的血液供应

7、。这种癌细胞的恶性可以在没有增殖信号的情况下自主无限制增殖，达到一定体积时侵犯相邻组织，癌细胞脱落，通过血液和淋巴液，远传或扩增，最终导致宿主死亡。3、癌症单克隆的起源和异质性除了几个例外，癌症是原始的，单个癌细胞增殖的后代，也就是癌症是单个复制的起源。这个观点已经被广泛接受，部分是从x染色体上的基因表达观察到的。女人有两条x染色体，其中一条x染色体在分裂后随机停用。例如，一个基因结合体的女性得了癌症，并且是多重复制的起源，那么癌细胞可能有两个等位基因表达的产物。如果是单个复制的起源，癌细胞只有一个等位基因表达产物，这一研究结果证实癌症是单个复制的起源。由于DNA修复、细胞分裂等一系列相关基因

8、的缺陷，癌细胞基因组和染色体的稳定性下降，在肿瘤进化的过程中，可能会继续产生新的癌细胞茎，如果免疫系统和治疗等因素相互作用，不全部杀死的话，可能会选择更具恶性的癌细胞茎，也可能会经历突变、扩增、选择过程的反复等治疗困难。三、一般肿瘤概述1.乳腺癌乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全世界每年约有120万名女性患有乳腺癌。北美洲和北欧国家乳腺癌发病率最高，亚洲和非洲地区最低，以南美和拉丁美洲为中心。发达国家的发病率明显高于发展中国家。在国内，沿海发达国家的发病率比内陆地区高，上海是全国乳腺癌发病率最高的地方。乳腺癌通常表现为20至30岁的非常罕见的无痛小包，但是绝经后和绝经后的发生率明显增加。乳房分泌

9、的干细胞群不仅位于小导管上，还保留在肿瘤发生对象细胞老年乳房的纤维间质中。大部分乳腺癌发生在这些小导管中，通常乳腺癌发展为无痛的小结节，但一些小导管中的乳腺癌在小结节生长前从乳头分泌到血液中。随着乳腺癌的生长，渗透到周围组织，最终深层组织和皮肤粘连，酒窝般的皮肤下陷，侵犯乳头会导致乳头凹陷。癌症进一步发展后，转移到腋窝淋巴结，然后转移到肺、胸膜、脊椎和骨盆。患者一般需要接受少量组织活检，即肿瘤组织的冷冻切片检查。如果被诊断为癌症，可能需要切除乳房和腋窝淋巴结。仔细调查该活检标本，可以确认疾病的分期和乳腺癌的分类。如果肿瘤没有转移，一般可以治疗，所以分期很重要。如果包括两个以上的淋巴结，患者预后

10、不好。腋窝淋巴结少于两个，较好后治愈率达50%。肺癌肺癌是人类常见的恶性肿瘤之一。肺癌从临床角度可以分为两种治疗方法和四种组织学：肺鳞癌、肺腺癌、巨细胞肺癌，分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。NSCLC约占全部肺癌的75%，SCLC约占肺癌的25%。两组肺癌与吸烟密切相关。各种肺癌的治疗方法都不太理想，反映出死亡率高。肺癌的早期诊断大多基于慢性咳嗽、发烧、呼吸困难、咳嗽、沙哑的声音或胸痛，患者通常有长期吸烟史。NSCLC治疗成功的关键是转移晚，所以早期手术。NSCLC的初步诊断是初期阶段，5年存活率接近75%。如果早期诊断是不可切除的NSCLC，可以化疗或放射治疗，5年生

11、存率为5%。与nsrclc不同，SCLC对临床过程、治疗方法和治疗的反应是固态肿瘤中最容易转移和致命的。这种癌症的播种发生得早，手术几乎不作为主要方法。治疗主要是复合化疗，没有转移的情况下，胸部放射线可以暴露。SCLC起初对这种治疗方法很敏感，但经常发生复发和抵抗，2年存活率约为14%到24%。肝癌在肝癌相关原因研究中，黄曲霉毒素、酒精的长期摄取、抗结核等药物的医源性损伤、饮食中硒、钼等微量元素的不足、饮用水污染等也属于肝癌中重要的相关环境因素。肝细胞癌可以合成有用的肝癌标记物-胎儿蛋白。肝癌可以是单个病变或多个病变，周围正常肝脏组织和界限分明。组织有两种类型：一个是分化良好的肝细胞(肝实质细

12、胞)，肝细胞排列在小梁(结缔组织纤维素)，其中有肝血洞(小静脉)。其中，胆汁中有可染色的结节(肿瘤的胆小管与正常的胆管没有连接)，包含多种可通过组织化学方法检测的肝酶，因此功能性肿瘤细胞很多。另一种肝细胞癌是发生在小胆管的退行性腺癌。4.胃癌胃癌也是严重威胁人类健康的主要恶性肿瘤之一。我国每年胃癌的新病例占总恶性肿瘤发病的17.2%，总肿瘤的20%以上，死亡率最高。胃癌的临床分类分为早期胃癌和晚期胃癌。早期胃癌，不管是癌前还是淋巴结转移，意味着癌组织仅限于粘膜层和粘膜下层(还有学者认为只要淋巴结转移，就应该视为进行期)。早期胃癌的情况是直径小于5mm的胃癌，称为胃癌，510mm之间的小胃癌统称

13、为微型胃癌，微胃癌的情况是术后10年存活率可达100%，说明早期诊断在临床上很重要。晚期胃癌是因为癌组织浸润已到达近层或细胞膜，所以也称为中、晚期胃癌，局限于近层的人是中期，超过近层的人是晚期。胃癌的组织分型中，劳伦分型法将胃癌分为肠型和扩散型两种。肠型胃癌主要由与肠周细胞类似的腺疲劳组成，并伴有刷缘。另外，在某些情况下，杯状细胞，张华市柱状细胞有粘液分泌，肿瘤附近的粘膜也有广泛的张华，肿瘤的界限明确，恶性程度相对较低。弥漫性胃癌可以以腺管的形式排列，但细胞粘附力下降，癌细胞在胃壁上广泛扩散，浸润良好，许多含有粘液的细胞具有代表性的印戒形状，肿瘤界限不明确。肠型胃癌在胃癌发病率高的地区常见，老

14、年人和男性常见，分化程度高，术后预后较好。弥漫型胃癌在胃癌发病率高的部位发现很多，青壮年、恶性、预后不好。一般来说，临床方面有很多肠型，比较扩散的方面，对肠型胃癌有比较明确的发生过程。5.白血病白血病在造血干细胞中产生了恶变，失去了进一步分化和成熟的能力，在各种造血阶段阻断细胞，诱发异种造血系统恶性肿瘤组。白血病是儿童和青少年中最常见的恶性肿瘤，我国年发病率和死亡率约为3-4/10万人，在各种肿瘤中排在第六位。白血病的发病原因还没有查明，可能与病毒因素、物理因素、化学因素、遗传因素等多种因素有关。将胚胎原中胚叶细胞分化为造血干细胞。这种干细胞分裂为红系、粒系、单核系、淋巴系、巨核细胞株的干细胞

15、，并分化。诱发白血病的过程会影响任何干细胞株或原生多能造血干细胞。因此，这种病源于骨髓，对继发性脾、淋巴结和肝脏有影响。骨髓的正常造血成分在恶性细胞增殖时被白血病细胞取代。为了维持正常细胞的现状，从肝脏和脾脏进行克隆扩增(骨髓外造血)。接着，包括肝脏和脾脏在内的器官也扩大到了充满白血病的细胞。结果，生产功能性造血细胞的最终储存库也消失了，患者出现了骨髓衰竭。这些症状和迹象包括：不能动用有效的防御体系对抗细菌、真菌、寄生虫感染，不能停止因更换巨核细胞而导致的毛细血管出血(例如，有瘀血的是伴随牙周出血的皮肤和粘膜出现的小的自体血斑)。幼红细胞取代后引起贫血。最终白血病细胞会在任何器官的基质中生长。

16、很难准确地描述特定器官的症状，但这些器官肿得很大，触感很重，白血病细胞的增殖可能导致恶病质。四、肿瘤研究简史人类对20世纪肿瘤本质的认识经历了曲折的过程。Boveri在1914年首先提出了对致癌的染色体异常论，但未被后代接受，长期以来免疫缺乏论、分化障碍、病毒说、突变等意见纷纭。自20世纪70年代以来，分子生物学和基因工程技术的迅速发展，对肿瘤细胞、分子遗传学和基因组学的研究不断深入，人们认识到肿瘤基因激活和肿瘤抑制基因的灭活，在致癌过程中发挥了中心生物学作用。20世纪80年代以来，有关肿瘤病原学及分子流行病学等的研究表明，人类癌症的主要危险因素是环境因素，与之相关的代谢酶等变形基因的遗传多态

17、性决定了这些因素个体的肿瘤易感性。近5年来，癌症研究进入了新的表位(epigenetics)领域。许多实验表明，与癌症相关的基因可以遗传的表位学变化与遗传学的变化具有同等重要的意义。人类肿瘤遗传学是人类和医学遗传学的一个分支，同时也是基础科学和应用科学。作为基础科学，肿瘤遗传学检测和分析癌症的遗传学病因、遗传因子、环境因素的相互作用，以及肿瘤癌变过程中与癌症相关的基因的遗传学、表载变化及其机制、肿瘤类型和个人特征的致癌遗传学途径。作为应用科学，肿瘤遗传学验证和开发上述各种肿瘤的特异性变化。作为临床早期诊断、监测、预后的生物学标志，讨论了可用作预防、治疗干预的遗传学和表面遗传学目标的有效预防和治疗方法。家族性癌症综合征的目的是研究与癌症相关的基因种类突变、世代间转移和表达的规律，在癌症发病率高的家庭中如何合理地进行遗传学检查、筛选和咨询，研究有效的干预方法，以降低癌症的发病率和死亡率，同时将社会伤害降到最低。第二节肿瘤发生机制肿瘤是危害人类健康和生存的高疾病之一，长期困扰着很多科学家和医疗工作者。近一个世纪以来，人们一直在研究和研究肿瘤形成、发展的机制，寻找预防、诊断、监测和治疗肿瘤的有效