精细有机合成第三章

1、第三章：成环反应 （2学时，2016.12.12）,一、成环策略,非环体系的环化,环系的建立,对已有环的修饰,一个非环前体单边环化分子内反应,二个或多个非环片断的分子间反应,(周环反应) (双边环化往往通过双反应中心化合物与双官能团化合物的结合而实现),扩环和缩环重排反应,环交换反应,单边环化： 1.阴离子环化 最常用的成环的方法：分子内的亲核反应： 取代；缩合 2阳离子环化：分子内的亲电反应。 3自由基的环化：酯偶联反应 4有机金属化合物催化的环化反应,(1)钯催化的环化反应 过渡金属催化的环化反应是一类应用前景广阔的环化反应，钯、锆、钴、铑、钉、银、汞等过渡金属配合物均可催化这类环化。因为

2、许多分子间反应可发展成为分子内反应，从而用于环的合成。 最常见的反应是钯催化的分子内Heck反应,Heck Reaction R. F. Heck, J. P. Nolley, Jr., J. Org. Chem. 37, 2320 (1972). Stereospecific palladium-catalyzed coupling of alkenes with organic halides or triflates lacking sp3-hybridized -hydrogens:,Variation of reaction parameters in the context of

3、the asymmetric synthesis of (+)-vernolepin: K. Ohrai et al., J. Am. Chem. Soc. 116, 11737 (1994).,Methyl (4aS,8aS)-3,8a-Dihydro-4a(4H)-naphthalenecarboxylate To a mixture of Pd(OAc)2 (2.2 mg, 0.01 mmol), (R)-BINAP (12.4 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (55.3 mg, 0.4 mmol), and potassium acetate (19.6 mg, 0.2 m

4、mol) was added a solution of substrate (68.1 mg, 0.2 mol) in 1,2-dichloroethane (2.8 mL). The mixture was degassed and stirred at 60 oC under an argon atmosphere until the reaction was complete (41 h). It was then diluted with Et2O, washed with brine, dried , and concentrated. The residue was purifi

5、ed by column chroma- tography on silica gel (10% ether in hexane) to give product (26.6 mg, 70%. 86% ee) as a colorless oil.,分子内Stille反应,分子内Suzuki反应,有机钯化合物也可催化烯炔、二炔和联烯的环化反应,（2）烯烃的复分解反应 烯烃的复分解反应（olefin metatheses）是近年发展起来的一种独特的碳骨架中 CC双键在金属卡宾配合物催化下重新排布的反应，现已成为形成C双键的有力工具，是近年来最成功的一个新反应。该反应在制备航天飞机上获得广泛应用，

6、其优点是副产物是挥发性的烯烃，如乙烯,反应类型: 烯烃复分解反应包括： 开环复分解聚合(ROMP，用于合成聚合物)；,闭环复分解反应(RCM，用于成环)；,开环复分解反应(ROM，用于合成链状烯烃),交叉复分解反应(用于合成链状烯烃,前三种反应容易进行，后一种变化的关键是避免两种原料烯烃的自身解反应。最近的发展已使之可以选择性地进行，成为有合成价值的反应。,所用的催化剂有Ru，Mo等,Heck Reaction R. F. Heck, J. P. Nolley, Jr., J. Org. Chem. 37, 2320 (1972). Stereospecific palladium-catal

7、yzed coupling of alkenes with organic halides or triflates lacking sp3-hybridized -hydrogens:,二、单边、双边环化与环加成反应,1三元环衍生物 （1）1，3消去反应 g-卤代酮，g-卤代酸酯，g-卤代腈，g-卤代硫醚，g-卤代砜 这些含活泼氢化合物进行g-消去,g-卤代酮,除虫菊酯的制备：,（2）1+2环加成 卡宾与烯键的加成 卡宾： 卤仿/碱(HCX3 或 H2CX2/B:), 重氮化合物/铑或铜催化剂（R1R2CN2/cat.） 二碘甲烷/锌铜齐（CH2I2/ZnCu）。,卤仿/碱 HCX3,重氮化

8、合物/铑或铜催化剂,二碘甲烷/锌铜齐,2.四元环衍生物 前面学过用丙二酸 与1，3二溴丙烷制备环丁烷衍生物。,I22环加成 （1）烯烃与烯烃 （2）烯烃与累积二烯（烯酮CH2CH2 R2CCO；异腈酸酯（RNC=O） 反应条件：光照,产物混和，丙烯腈容易聚合,II. 电环化 加热：顺旋允许 光照：对旋允许,III. 二酯用Na核非质子溶剂的成环，可用于四元环,5五元环衍生物 （1）双官能团化合物缩合,茚二酮的制备,（2）四元环扩环 通过重氮盐的重排,（3）Heck反应制备五元环,（4）Sakurai反应的副反应 烯丙基三甲基硅烷可以作为1，3偶极化合物与烯烃进行2+3偶极成环反应,4六元环衍生

9、物 环己烯(烯键的共轭位没有羰基)：常用Diels-Alder反应 a,b-不饱和的环己烯酮：常用Robinson环化反应,(1)D-A反应（4+2环加成反应 双烯体：含有供电子基有利 亲双烯体：含有吸电子基有利 反之也可,反电子需求的DA反应,条件与结果： a.反应需要加热 b.顺式加成 c.桥环化合物以内型为主 d.优先形成“邻、对位产物”,区域选择性 具有取代基的反应物，在二烯加成中有两种可能的定向。 1-取代的二烯与1-取代的亲二烯体可以生成邻和间位加合物，同样的1-取代亲二烯体与2-取代的二烯能够产生间和对位加合物。 实际上，1-取代二烯优先生成邻位加合物，而2-取代衍生物则有利于对

10、位加合物的生成。,.优先形成“邻、对为产物”,二烯合成的过渡态是一个电子体系，类似于苯。在邻位和对位的取代基比其在间位时共轭效应更好，故在加合物中，1取代二烯所生成的加合物，虽然可以生成邻位和间位两种异构体，但在邻位加合物的过渡态中，由于共轭效应的影响而优生生成（2-取代二烯与此相似）,S-顺式 S-反式,虽然S-反式构象比S-顺式稳定，但在进行反应时，S -反式需转变成S-顺式才能进行反应。如果S-顺式不能形成，则反应不能进行。这就说明了为什么下列二烯（I）和（II）在D-A反应中不能作为二烯进行反应，而（III）则可进行反应。,（I） （II） （III）,对于D-A反应，顺式环状二烯比链

11、状快。因为链状二烯在进行反应时，需要把一般比较稳定的反式构象通过两个双键之间的单键旋转才能得到所需要的顺式构象，这种旋转需要一定的能量（尽管所需要的能量较少）。 环戊二烯很活泼，通过D-A反应能自身二聚成三环化合物：,-,-,-,此反应有时被用来由二聚体加热获得环戊二烯。对于链状二烯，这种情况较难发生。,常见的具有代表性二烯化合物有：链状二烯及其衍生物，如丁二烯及其衍生物；环内二烯和某些环外二烯及其衍生物，如环戊二烯和1-乙烯基环已烯等；稠环芳烃，如蒽等。,亲二烯体的活性 亲二烯体的活性依赖于反应的电子要求。在亲二烯体中，有吸电基时，使反应加速进行。例如，四氰基乙烯作为亲二烯体比环戊二烯要快4

12、.6108倍。亲二烯体中最活泼的是：苯醌、顺丁烯二酸酐、硝基取代的烯烃、-不饱和酯（酮和腈）。但是，当二烯体本身缺乏电子时，则亲二烯体中有供电基反而对加成有利。例如，六氯环戊二烯与苯乙烯的加成，当苯乙烯分子中有供电基时，加速反应的进行。最常见的亲二烯体有烯烃衍生物和炔烃衍生物等。,4.40g(21.3mmol)E,E-1,4-二苯基丁二烯 3.70(21.7mmol)乙炔二羧酸二乙酯 150oC, 5h 冷却，得褐色固体，用异丙醇重结晶得无色棱柱状结晶（67%），mp87-88.,立体化学 D-A反应具有高度的立体选择性。 二烯体和亲二烯体的立体化学特征被保留在加合物的结构中。,顺式加成规则：

13、在D-A反应中，两个反应物取代基的定向被保留在生成的加合物中。即亲二烯体是反式二取代乙烯的衍生物时，在加合物中，两个取代基仍处于反式；如果在亲二烯体中两个取代基处于顺式，则在加合物中它们仍以顺式存在。,环戊二烯与互为异构体的顺丁烯二酸酯和反丁烯二酸酯进行反应，则分别生成顺和反式加合物：,顺式加成,桥环化合物以内型为主,内向加成（endoaddition）规则：在D-A反应中，当二烯是环状共轭二烯如环戊二烯时，将生成刚性的二环化合物。如果亲二烯体是取代的乙烯，可能生成两种构型异构体。当加合物中的取代基与最短的二环桥（在这里是亚甲基）处于分子的相反两侧时，这类化合物称为具有内向构型(endo configuration)。如果最短的桥和取代基在分子的同侧，称为外向构型（exocofiguration）。虽然外向构型通常是更稳定的异构体，但D-A反应的加合物一般是内向构型。例如：,内向76% 外向24%,内向（主要产物） 外向24%,内向产物优先的原因，认为是二烯体和亲二烯体的轨道之间相互作用的结果。在过渡态中一个轨道完全处于另一个轨道之上，故导致内向产物。这种定向内向比外向立体异构体需要略低的活化能。因而生成的速度较大。,由于外向产生是热力学上更