人工合成抗菌药2008.ppt

1、,第44章 人工合成抗菌药Chapter44 Synthesized Antibacterial Drugs,山西医科大学药理教研室 张轩萍,人工合成的抗菌药 Synthesized Antibacterial Drugs,喹诺酮类 quinolones 磺胺类 sulfonamides 甲氧苄啶 trimethoprim 硝基呋喃类 nitrofurans 硝咪唑类 nitramisoles,quinolones,抗菌谱广 抗菌力强 口服吸收好 组织浓度高 不良反应较少 与其他常用抗菌药无交叉耐药性,quinolones,第一代喹诺酮类 萘啶酸 nalidixic acid 第二代喹诺酮类

2、吡哌酸 pipemidic acid,fluoroquinolones,老三代（1980年代） 诺氟沙星norfloxacin 氟哌酸 环丙沙星 ciprofloxacin (环)丙氟哌酸 氧氟沙星ofloxacin 氟嗪酸奥复星 依诺沙星enoxacin 氟啶酸 培氟沙星pefloxacin 甲氟哌酸，培氟沙酸,fluoroquinolones,新三代（90年代初） 三环类 左(氧)氟沙星levofloxacin 可乐必妥，利复星 芦氟沙星rufloxacin 8氟类 洛美沙星lomefloxacin 氟罗沙星 fleroxacin 多氟沙星，多氟哌酸 司氟沙星 sparfloxacin 司

3、帕沙星,fluoroquinolones,第四代（1997年后） 8甲氧基类 加替沙星gatifloxacin 莫西沙星moxifloxacin 吉米沙星 gemifloxacin,Common Properties of Fluoroquinolones氟喹诺酮类的共性,抗菌作用及机制 细菌耐药性 体内过程 临床应用 不良反应,Fluoroquinolones antibacterial effects氟喹诺酮类抗菌作用,抗菌谱antibacterial spectrum 大多数需氧G-菌 铜绿假单胞菌 需氧G+菌 厌氧菌 军团菌、衣原体、支原体 结核杆菌,Fluoroquinolones

4、antibacterial effects氟喹诺酮类抗菌作用,抗菌作用特点 杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的24倍 具有较长的抗菌后效应（post antibacterial effect, PAE）,Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制,抑制细菌DNA复制,Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制,Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制,DNA gyrase 革兰阴性菌,Topoisomerase IV 革兰阳

5、性菌,Targets,正超螺旋,革兰阴性菌,切口,前链后移,正超螺旋,封口,负超螺旋,正超螺旋,革兰阳性菌,Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制,Graves PR, Kwiek JJ, Fadden P, et al. Discovery of novel targets of quinolone drugs in the human purine binding proteome. Mol Pharmacol, 2002;62(6):1364 Dougherty TJ, Beaulieu D, Barrett JF. Novel

6、 quinolones and the impact on resistance. Drug Discov Today, 2001,6(2):529,诱导DNA错误复制 诱导产生新的肽聚糖 水解酶或自溶酶,Fluoroquinolonesantibacterial mechanisms氟喹诺酮类抗菌机制,抑制细菌DNA复制 抑制DNA回旋酶 抑制拓扑异构酶IV,Fluoroquinolonesresistance氟喹诺酮类耐药性,耐药机制 染色体突变 靶酶突变 特异孔蛋白表达减少 外排泵蛋白表达增多,FluoroquinolonesNew resistance mechanism氟喹诺酮类 新

7、耐药机制,Patrice Nordmann and Laurent Poirel. Emergence of plasmid-mediated resistance to quinolones in Enterobac- teriaceae.Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2005; 56: 463469,质粒介导耐药性的蔓延,propertiesresistance共性耐药性,耐药机制 靶酶突变 特异孔蛋白表达减少 外排泵蛋白表达增多 质粒介导耐药性的蔓延,Fluoroquinolonespharmacokinetics氟喹诺酮类体内过程,吸收

8、absorption 分布 distribution 消除elimination,Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用,1.泌尿生殖系统感染： 肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染 细菌性前列腺炎 淋菌性和非淋菌性尿道炎、宫颈炎 单纯性下尿路感染,Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用,2.呼吸道感染： 肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等G-杆菌所致的下呼吸道感染 肺炎链球菌和溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎等 肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致社区获得性肺炎,Fluoroquinolonescli

9、nical uses氟喹诺酮类临床应用,3.消化道感染： 伤寒沙门菌感染，成人中首选 志贺菌属肠道感染 霍乱 4.腹腔、盆腔及胆道感染： 需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用,Fluoroquinolonesclinical uses氟喹诺酮类临床应用,5.中枢感染（化脓性脑膜炎） 6. 耐药结核杆菌感染（部分品种可作为二线药，与其他药物联合应用）,Fluoroquinolonesadverse reactions氟喹诺酮类不良反应,胃肠反应：较常见 中枢神经系统反应：大量时出现 过敏反应：皮疹、药热，光敏性皮炎(司氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星较常见),Fluoroquinolonesadverse r

10、eactions氟喹诺酮类不良反应,软骨损害 其他 肝、肾损害 心脏毒性 眼毒性 肌踺炎,常用的氟喹诺酮类药物,Norfloxacin（诺氟沙星，氟哌酸） Ciprofloxacin（环丙沙星，丙氟哌酸） Ofloxacin （氧氟沙星，奥沙星，泰利必妥，氟嗪酸） Levofloxacin（左氧氟沙星，可乐必妥） Sparfloxacin （司氟沙星，司帕沙星） Gatifloxacin （加替沙星）,磺胺类sulfonamides,Gerhard Domagk,分类及常用药,全身应用的磺胺类 局部应用的磺胺类,全身应用的磺胺类,局部应用的磺胺类,Sulfonamides antibacter

11、ial effects磺胺类抗菌作用,抗菌谱antibacterial spectrum G+、G-球菌 G-杆菌 衣原体 疟原虫 卡氏肺孢子虫 弓形虫滋养体,但对支原体、立克次体、螺旋体无效，甚至可促进立克次体生长,Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类抗菌机制,干扰细菌叶酸代谢 抑制二氢蝶酸合酶(二氢叶酸合成酶),Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类抗菌机制,细菌的叶酸代谢,Sulfonamides antibacterial mechanism磺胺类抗菌机制,Sulfonamides antibacteri

12、al mechanism磺胺类抗菌机制,sulfonamides,Sulfonamides resistance磺胺类耐药性,耐药机制： 靶位/靶酶的突变 药物渗入较少 代谢发生改变 产生大量PABA对抗药物 直接利用外源性叶酸,Sulfonamides clinical uses 磺胺类 临床应用,敏感菌的轻、中度感染 流行性脑脊髓膜炎（SD） 泌尿系统感染（SIZ/SMZ） 消化道感染(SD/SMZ) 呼吸系统感染：轻度的扁桃体炎，咽炎(SMZ/SD),Sulfonamides adverse reactions磺胺类不良反应,常见： 中枢神经系统反应 胃肠反应 过敏反应,Sulfonam

13、ides adverse reactions磺胺类不良反应,少见但严重： 泌尿系损害：SD较明显，其次SMZ 预防措施： 碱化尿液，合用等量NaHCO3 多饮水，使尿量1.5/24 服药超过1周者，应定期检查尿常规,Sulfonamides adverse reactions磺胺类不良反应,少见但严重： 血液、造血系统损害 肝损害 核黄疸 新生儿、早产儿,其他人工合成抗菌药,甲氧苄啶 trimethoprim，TMP 硝基呋喃类 nitrofurans 硝咪唑类 nitramisoles,甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶trimethoprim,TMP）,sulfonamides,trimethoprim,甲氧苄啶（甲氧苄胺嘧啶trimethoprim,TMP）,合