论道NSCLC患者的全程管理

1、EGFR-TKI药物在晚期NSCLC全程化治疗和管理,晚期NSCLC的驱动基因分布,Li T, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1039-1049. Kris MG, et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.,Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang

2、JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041,到今天，已有十项随机研究奠定了EGFR-TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位,CONVINCE研究的成功发表为EGFR-TKI一线突变治疗画上圆满句号,一项III期非盲随机对照研究(CONVINCE,) NCT01719536，中国18个研究中心 首要终点：PFS（RECIST 1.1，独立评审） 次要终点：ORR、DCR、OS、QoL、安全性与耐受性 分层因素：突变类型、PS评分、吸烟状态、疾病分期 分层因素：EGF

3、R突变型(Del19/L858R)，ECOG PS(0-1/2)，吸烟状况(不吸烟/吸烟)，疾病分期(IIIB/IV),CONVINCE研究证实：TKI在突变患者中不仅优于化疗同时优于化疗+维持,NCT01719536，中国18个研究中心,11.2m,7.9m,Zhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.,OPTIMAL告诉我们: EGFR突变阳性的患者在整个治疗过程中不能错失TKI的治疗机会,临床上不应让任何一个可能的EGFR突变阳性患者错失TKI的治疗。,各国指南都推荐EGFR-TKI作为一线EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC首选,鳞癌优势人群指不吸烟或小标本或

4、腺鳞混合型组织 1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2016.V1. 2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Version 5. 2017. 3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3673-3679. 4. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-7.,NCCN指南推荐靶向药物治疗特定靶点变异患者,NCCN Clinical Pr

5、actice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer version8.2017.,CSCO指南中对EGFR突变患者一线治疗推荐,针对突变的不同位点，疗效如何呢？,特定EGFR突变及临床特征对EGFR TKI vs 化疗治疗EGFR突变肺癌结局的影响：一项Meta分析,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,与化疗相比，EGFR TKI治疗19外显子缺失患者的生存获益较21外显子突变 增加50%（P0.001）,EGFR TKI治疗

6、19外显子缺失患者的PFS获益 显著优于21外显子突变,Lee CK. et al., J Clin Oncol 2015; 33(17): 1958-1965.,CONVINCE研究亚组分析也显示：19缺失患者的PFS获益优于21突变,张树才教授牵头埃克替尼250mg治疗EGFR21外显子敏感突变的NSCLC的随机、开放、前瞻性、多中心临床研究INCREASE 研究,初治的IIIB/IV期NSCLC EGFR外显子21 L8518R 突变/19缺失 年龄 18-75岁 预期生存 12周 ECOG 0-2分 有可测量病灶,Exon 19 DEL,NCT02404675,凯美纳后续研究-21外显

7、子突变加量研究,主要目的：无进展生存期(PFS) 次要目的：客观有效率(ORR)、疾病控制率 (DCR)、 总生存期(OS) 生活质量改善情况、疾病相关症状缓解情况、安全性和耐受性。 探索研究：外周血进行相关基因检测，动态观察变化，探讨EGFRTKI耐药机制。,TKI药物如何选择治疗顺序？,AURA3 研究一代TKI耐药后用三代TKI,根据种族随机对患者进行分层(亚裔/非亚裔) RECISTv1.1 评估每6周直至进展;患者经历足够长的临床获益后可以接受超过 RECISTv1.1 定义的进展的研究治疗 221例进展或死亡事件， 该研究将具有80的power来推翻两个治疗组之间PFS的持续时间没

8、有显着差异的零假设, 假设双侧5显著性治疗效果，HR为0.67,Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03.,无疾病进展生存概率（%）,50,100,0,0,3,6,9,12,15,18（月）,4.4 月 mPFS (95% CI: 9.6, 12.4),10.1 月 mPFS (95% CI: 9.6, 12.4),Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

9、,AURA3 的PFS为10.1月,FLAURA 研究一线用三代TKI,主要终点：PFS（研究者评估 , RECIST 1.1) 90% 把握度，风险比 0.71 (中位PFS从10月提高到14.1月）；双边检验， alpha(), 5% 次要终点: 客观反应率，缓解持续时间，疾病控制率，缓解程度，总生存,FLAURA data cut-off: 12 June 2017; NCT02296125 *20 years in Japan; #With central laboratory assessment performed for sensitivity; cobasEGFR Mutati

10、on Test (Roche Molecular Systems); Sites to select either gefitinib or erlotinibas the sole comparator prior to site initiation; Every 12 weeks after 18 months CNS, central nervous system; EGFR, epidermal growth factor receptor; NSCLC, non,一线用三代TKI药物PFS为18.9月,556例患者，342事件数： 62% 成熟度; 奥希替尼: 136 事件 (49

11、%), 标准治疗: 206 事件 (74%),FLAURA data cut-off: 12 June 2017 Tick marks indicate censored data; CI, confidence interval; DCO, data cut-off; HR, hazard ratio; SoC, standard-of-care; PFS, progression-free survival,20,二代EGFR-TKI一线使用PFS为11个月左右,LUX-Lung 6: PFS,LUX-Lung 3: PFS,一代+三代无论疗效还是费用上最佳方案,一代EGFR-TKI PF

12、S平均10月,三代EGFR-TKI治疗 PFS平均10月,耐药,超过20月，费用仅23万左右,三代EGFR-TKI PFS平均18.9月,19月左右，费高达30多万,二代EGFR-TKI PFS平均11月,三代EGFR-TKI治疗 PFS平均10月,耐药,超过21月，费用仅28万左右,疗效+治疗费用最优方案,疗效相当+治疗费用更高,TKI药物的辅助治疗？,2017年两个EGFR-TKIs辅助治疗研究，改变了认知,YL Wu, et al. ESMO 2016 Abstract No. 8500,ADJUVANT研究亮相ASCO：辅助吉非替尼对比化疗，显著延长DFS达10.7m ADJUVANT

13、研究柳叶刀.肿瘤全文发表,ADJUVANT研究开创世界辅助靶向治疗的先河,主要终点：DFS(ITT人群),Wu YL, et al. 2017 ASCO Abstract 8500.,EVAN 研究设计,分层因素： EGFR突变类型：19号/21号外显子突变 组织学类型：腺癌/非腺癌 吸烟状态：吸烟/非吸烟*,NCT01683175,CTCAE, National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; QoL, qualiNSCLC, non-small-cell lung cancer; EGFR,

14、Epidermal growth factor receptor; ECOG PS, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; PO, by mouth; QD, once daily; i.v. intravenous drip; DFS, disease-free survival; OS, overall survival; NCI ty of life,Abstract ID: 8717,#第7版TNM分期 49:25-33 *非吸烟者指：从未吸烟或一生中吸烟100支，其余患者都认为是吸烟者,EVAN 研究：与ADJUVANT研究结果相互印证 再次证实辅助靶向治疗的地位,EVAN 研究：与ADJUVANT研究结果相互印证 再次证实辅助靶向治疗的地位,Yue DS et al. WCLC 2017，Abstract 8717,54.24%,19.83%,辅助治疗的是与非,如何正确解读和认识临床研究中的OS数据？ DFS延长=生活质量