贯彻他汀长期治疗最大化他汀获益new.pptx

1、,贯彻他汀长期治疗 最大化他汀获益,ACC 13. SanFrancisco. March 2013. Jonathan C.N Engl J Med.2006; 354:1264-1272.,2013 年ACC 会议上，德克萨斯大学Helen Hobbs 教授作了关于PCSK9的报告,-37%,-14.8%,基因流行病学启示： 基因突变降低LDL-C水平，CHD风险减少更显著,LDL-C CHD风险,美籍黑人基因突变,美籍白人基因突变,-28%,-15%,-47%,LDL-C CHD风险,LDL-C CHD风险,药物治疗,-88%,研究纳入3363例美籍黑人，其中2.6%存在PCSK9（人类

2、枯草溶菌素转化酶9的丝氨酸蛋白酶基因序列变异缺失）基因突变；纳入9524例美籍白人，3.2%存在PCSK9基因突变。根据存在或不存在PCSK9基因突变降低LDL-C血浆水平，比较15年间冠心病（心肌梗死，致死性冠心病，或冠状动脉血运重建术）的发生率。,ACC.12 .Chicago ,26 March 2012. Ference BA et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Oct 9. pii: S0735-1097(12)04773-0. doi: 10.1016/j.jacc.2012.09.017. article in press,“上帝随机”-孟德尔研究 长期

3、低LDL-C水平与CHD风险下降呈线性关系,研究者选取9个基因型人群作为LDL-C早期干预组，这9个基因型与低LDL-C水平显著相关，而与其它CHD风险因素无关，以期尽可能最小化基因多效性的干扰 研究者将他汀治疗试验作为晚期干预的对照，数据来自胆固醇治疗试验者协作会进行的一项荟萃分析,入选人群,与LDL-C有关的基因 等位基因的随机分配,孟德尔随机对照试验：,低LDL-C的等位基因 （治疗组）,其他等位基因 （对照组）,LDL-C平均差,冠心病事件：冠心病患者心血管死亡，心肌梗死，冠状动脉血运重建术,长期随访,风险降低比例,LDL-C降低（mg/dl）,ACC.12 .Chicago ,26

4、March 2012.,孟德尔研究同时证实： 相同幅度LDL-C 下降，基因作用的获益优于他汀,LDL-C 1mmol/L下降的获益（荟萃分析）,风险减少,55%风险减少所需LDL-C下降,LDL-C下降（mmol/L）,基因作用,他汀,基因作用,他汀,-55%,-24%,1mmol/L,3mmol/L,Prolonged exposure to lower LDL-C beginning early in life associated with 3-fold greater clinical benefitfor each unit lower LDL than treatment wit

5、h a statin started later in life,早期降低LDL-C且长期维持较低水平的CHD获益是晚期他汀治疗的3倍,早期降低LDL-C且长期维持较低水平的CHD获益是晚期他汀治疗的3倍,坚持长期他汀治疗降低且维持低LDL-C水平，最终也会带来 更多心血管获益！,启示： 基因突变导致的长期低LDL-C水平带来更大CHD获益,Law MR. BMJ, 2003;326:1423.,58项他汀临床试验荟萃分析的结果,*他汀治疗LDL-C每下降1.0mmol/L，缺血性心脏病事件风险降低,风险降低*（%）,大量循证证明： 长期他汀治疗带来更多心血管获益,HPS2-THRIVE Co

6、llaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17):1279-91.,患者比例(%),纳入25673例阻塞性动脉疾病患者（存在心梗、脑血管病、外周动脉疾病或糖尿病合并以上疾病或其他症状性冠心病病史），其中78.4%有冠心病病史，32.3%有糖尿病史，31.8%有脑血管病史，12.5%有周围血管病史，分析患者既往他汀的使用情况。,2 0 1 3,中国冠心病患者坚持他汀3年治疗率仅为8.9%,坚持他汀长期治疗是 心血管获益关键手段！,刻不容缓：践行长期他汀治疗，最大化他汀获益,贯彻他汀长期治疗的有力之选： 氟伐他汀缓释片,贯彻他汀长期治疗之 疗效优选,长期强效抗

7、击动脉粥样硬化,安全性好 保障长期应用,N Engl J Med 1989;320:915-924.Jens Lykkesfeldt,et al.J. Pineal Res. 2008;44:426431.,LDL-C内皮沉积是斑块形成的初始环节,斑块进展导致管腔狭窄,斑块破裂引起心脏事件,长期抗击动脉粥样硬化之强效降低LDL-C -LDL-C内皮沉积是斑块形成的初始环节,HPS:Lencet.2002;360:7-22;WOSCCPS:Shepherd J,et al.New Engl J Med.1995;333:1301-1307;4S:Lancet.1994;344:1383-1389

8、;ASCOT-ALL:Swver P,et al.Lencet.2003;361:1149-1157;CARDS:Cdhoum HM,et al.Lancet.2004;364:635-696;,降低LDL-C水平是他汀治疗CHD获益的重中之重,循证研究：他汀治疗CHD获益于LDL-C降低幅度相关,HPS WOSCOPS 4S ASCOT-LLA CARDS* DECREASE III,LDL-C 降低,-27#,-31*,-34#,-36#,-37*,-53*,29% 26% 35% 34% 36% 24%,与安慰剂比减少主要冠心病事件（%）,可能进一步降低风险,*包括中风 #P 0.000

9、5 *P 0.001,Barilla D, et al. Biopharm Drug Dispos 2004;25:51-59.,肝脏平稳摄取他汀,肝脏中的HMG-CoA还原酶与他汀充分接触，突破他汀6%原则,氟伐他汀缓释剂型： 延长肝脏对他汀的接触时间，避免肝脏HMG-CoA还原酶的饱和效应,氟伐他汀缓释剂型： 突破他汀6原则，大幅降低LDL-C水平,Ballantyne CM et al. Clin Ther 2001;23:177192.,汇总分析： 3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 1674例原发性高胆固醇血症患者,三期临床数据验证： 氟伐他汀80mg缓释片接近常规

10、剂型40mg四倍剂量带来的疗效,27%,38%,40,35,30,25,20,15,10,5,0,氟伐他汀缓释剂80 mg,氟伐他汀常规剂型 40 mg,LDL-C 中位降低(%),氟伐他汀常规剂型40 mg *4倍,39%,27%,6%,6%,11%,汇总分析： 3项多中心、随机、双盲、活性药物对照III期临床研究 1674例原发性高胆固醇血症患者 对其中849例使用氟伐他汀80mg缓释片患者进行分析,曾群英等. 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征.岭南心血管病杂志. 2005；11（2）： 98-103；Ballantyne CM et al. Clin Ther. 2001;23

11、(2):177-92.,中国人群研究： 不同剂量氟伐他汀早期治疗急性冠脉综合症的研究,氟伐他汀缓释片： 40%患者降幅超过40%，中国人群降幅达43%,FDA Drug Safety Communication:New restrictions, contraindications, and dose limitations for Zocor(simvastatin) to reduce the risk of muscle injury.June 8, 2011. . Bevilacqua M, et al. Curr Ther Res. 2004;65:330-344,根据美国FDA20

12、11年12月15日最新发布的他汀类药物相对降脂疗效统计数据,前瞻性、开放、随机、盲终点研究，纳入100例2型糖尿病患者，按1:1随机接受氟伐他汀钠80mg缓释片或阿托伐他汀20mg治疗3个月,36%,40%,Head to Head研究显示： 氟伐他汀缓释片降脂幅度与阿托伐他汀20mg相当,N Engl J Med 1989;320:915-924.,LDL-C内皮沉积是斑块形成的初始环节,斑块进展导致管腔狭窄,斑块破裂引起心脏事件,长期抗击动脉粥样硬化之稳定逆转斑块 -斑块进展导致管腔狭窄,235名患者：急性心梗(AMI, n=122)和稳定型心绞痛(SAP, n=113) 检测手段：IVU

13、S,患者(%),Circulation 2004;110:928-933.,稳定型心绞痛患者也会发生斑块破裂,稳定型冠心病 稳定的斑块,至少有1个斑块破裂,Effect of Fluvastatin on Progression of CoronaryAtherosclerotic Plaque Evaluated byVirtual Histology Intravascular Ultrasound JACC Cardiovasc Interv 2009 应用虚拟组织学血管内超声评价氟伐他汀对斑块体积和斑块组分的影响,Nasu K et al. JACC Cardiovasc Interv

14、. 2009;2(7):689-96.,氟伐他汀VH-IVUS研究 直观观察氟伐他汀对冠脉斑块体积及成分的影响,Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv2009;2:689-96；Mehta SK et al. European Heart Journal (2007) 28, 12831288,“近年来有些研究能表明他汀可以减少动脉粥样硬化斑块，然而他汀是否能够改变斑块组分还是未知”,纤维脂肪组织：组织学上为胶原和浸润脂质,纤维组织：组织学上为致密的胶原,坏死核心：组织学上包括胆固醇裂隙，泡沫细胞和微钙化灶,钙化成份：为无相邻坏死的钙化斑块,VH IVUS与既往灰

15、阶IVUS 及冠脉造影比较,VH IVUS不同颜色代表斑块的不同成份,研究背景： 第一个观察他汀类药物对斑块组分变化的研究,Nasu et al. J Am Coll Cardiol Intv2009;2:689-96；Mehta SK et al. European Heart Journal (2007) 28, 12831288,虚拟组织学IVUS盲法：更准确评估斑块组分变化,Nasu K et al. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(7):689-96.,入选人群：80例 年龄30岁有症状的稳定型心绞痛病人 1或2支血管明显病变有冠脉干预的指征 目标检测血

16、管未进行过冠脉支架植入术 目标检测节段至少30mm的长度狭窄50% 患者均未行降脂治疗,根据基线TC和 LDL-C分为2组,TC220mg/dl或LDL-C140mg/dl,氟伐他汀60mg/日(n=40),TC220mg/dl且LDL-C140mg/dl,生活方式干预(n=40),1年,基线和1年时采用盲法进行IVUS检查,基线和1年时检测脂蛋白和载脂蛋白水平、hs-CRP水平,基线和随访12个月时评估每种斑块成分的体积,研究设计,Nasu K et al. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(7):689-96.,P0.0001,下降8.3% P0.0001,氟伐

17、他汀治疗12个月显著逆转斑块,Nasu K et al. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(7):689-96.,氟伐他汀治疗12个月改变斑块组分，稳定斑块,氟伐他汀常规降脂剂量治疗12个月后斑块体积明显减小。 氟伐他汀60mg改变了斑块的组分：减少纤维脂肪组织，增加纤维组织，组止坏死核心的进展，从而稳定斑块。 氟伐他汀在LDL-C达标的基础上，对体内炎症的干预是稳定、逆转斑块的重要原因。,Nasu K et al. JACC Cardiovasc Interv. 2009;2(7):689-96.,研究意义,N Engl J Med 1989;320:915-92

18、4.Jens Lykkesfeldt,et al.J. Pineal Res. 2008;44:426431.,LDL-C内皮沉积是斑块形成的初始环节,斑块进展导致管腔狭窄,斑块破裂引起心脏事件,长期抗击动脉粥样硬化之遏制围术期斑块破裂 -斑块破裂引起心脏事件,Kucukakin yr. Journal of Pineal Rearch. 2008;44:426-31.,围手术期心脏事件高发的可能原因,他汀的抗炎作用可能阻止手术应激引起的斑块不稳定，而不依赖于其降低胆固醇作用。,围手术期心脏事件高发的可能原因是斑块破裂,Fluvastatin and Perioperative Eventsi

19、n Patients Undergoing Vascular Surgery N Engl J Med 2009 评估围手术期应用氟伐他汀 对血管手术患者围手术期心脏事件的影响,Schouten O et al. N Engl J Med. 2009;361(10):980-9.,DECREASE 研究 氟伐他汀另一项重要的抗击斑块研究,Schouten O et al. N Engl J Med. 2009;361(10):980-9.,血管手术（非心脏）围手术期心脏事件高发,研究背景,围手术期心源性死亡（2%）,497名患者，随机、双盲、平行组、安慰剂对照研究 主要终点：术后30天内发生心

20、肌缺血 次要终点：心血管死亡与非致死性心梗联合发生率 安全性终点：CK增高、AST/ALT增高、肌病以及横纹肌溶解,Schouten O et al. N Engl J Med. 2009;361(10):980-9.,试验设计,DECREASE III study group. N Engl J Med 2009;361:980-9.,氟伐他汀显著降低术后30天心血管死亡和非致死性心梗联合发生率,氟伐他汀显著降低术后30天内心肌缺血发生率,DECREASE 研究： 氟伐他汀缓释片阻止寂静斑块破裂,Williams TM, Harken AH. Ann Surg. 2008;247(1):30

21、-7.,氟伐他汀缓释片： 抑制急性炎症因子CRP和IL-6，阻止寂静斑块破裂,Poldermans D et al. Eur Heart J. 2009;30(22):2769-812.,ESC：欧洲心脏病学会；ESA：欧洲麻醉学会,DECREASE III研究支持了ESC/ESA关于 高危患者围手术期应用他汀治疗的I类推荐,IUVS检测发现：每个ACS患者平均有2.08个破裂斑块,CTA检测显示：AMI患者的非罪犯血管中平均有5个斑块,Rioufol G,et al,Circulation,2002;106:804-808；Am J Cardiol.2010;105:930-935,术后长期

22、他汀治疗预防心血管事件发生必不可少,成功的PCI并不意味着动脉粥样硬化治疗的终止,Fluvastatin for Prevention of Cardiac EventsFollowing Successful First PercutaneousCoronary Intervention JAMA 2002 评价PCI术后长期应用氟伐他汀 对心血管事件的预防作用,Serruys PW et al. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,LIPS 研究冠心病二级预防的里程碑,Serruys PW et al. Int J Cardiovasc Intervent. 2001;

23、4(4):165-72.,成功进行首次PCI的患者 （n=1677）,总胆固醇 3.5 mmol/L（135mg/dl) 和 7.0 mmol/L （270mg/dl) TG 4.5mmol/L （400mg/dl),来适可, 40mg, bid 34 年,安慰剂 bid 34 年,主要终点: 在PCI术后无MACE-的生存时间,主要不良心脏事件包括：心源性死亡、非致死性心梗、冠脉搭桥术（CABG）和再次PCI,PCI至药物治疗初始的时间中位值为2天,试验设计,MACE, 主要不良心血管事件; ITT, 意向性分析. *应用Cox 危险比例模型.,氟伐他汀80mg显著降低主要不良心血管事件,S

24、erruys PW. JAMA. 2002;287(24):3215-22.,LIPS 研究结果:氟伐他汀80mg显著降低心血管事件和死亡,Arampatzis CA,et al.AM Heart J,2005;149:329-335,氟伐他汀显著降低糖尿病患者PCI术后MACE达51%,氟伐他汀使糖尿病亚组患者心血管事件降低51%,LIPS是第一个在首次进行PCI成功患者中使用他汀类药物的前瞻性试验 LIPS研究表明：氟伐他汀80 mg/天显著减少主要不良心脏事件风险达22 % LIPS研究为氟伐他汀在冠心病二级预防长期治疗提供了证据,基于LIPS的结果，来适可 成为第一个拥有美国FDA批准

25、在PCI后用于冠心病的二级预防适应症的他汀,一项对LIPS、LCAS、FLARE和LISA的荟萃分析显示：氟伐他汀40-80mg 显著降低冠心病患者心血管风险。,Ballantyne CM, et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2004;18(1):67-75.,荟萃分析,LCAS 轻中度高胆固醇血症人群,LISA 严重动脉粥样硬化人群,LIPS PCI术后人群,FLARE 冠状动脉成形术后人群,荟萃分析：氟伐他汀显著降低心血管终点事件,贯彻他汀长期治疗的有力之选： 氟伐他汀缓释片,贯彻他汀长期治疗之 安全优选,长期强效抗击动脉粥样硬化,安全性好 保障长期应用,贯彻他汀

26、长期治疗的有力之选： 氟伐他汀缓释片,2013,2011,高剂量他汀急性肾损伤入院几率较低剂量增加34%,/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm BMJ 2013;346:f880:1-10，Prelss D,et al,JAMA.2011;305:2556-2564,2010,美国FDA警告 辛伐他汀的严重肌损害风险,不良反应是他汀前进路上的羁绊,高剂量他汀增加新发糖尿病风险较低剂量高12%,副作用和价格是导致病人停药或换药的主要原因,Jerome D et al.J Clin Lipido

27、l.2012;6:208-215,不良反应导致病人停用或换用他汀类药物,调查研究纳入10138名18岁以上高胆固醇血症使用他汀治疗的受访者，其中，8918（88%）是目前他汀类药物使用者，和1220（12%）是之前使用他汀药物者。,停药 (n=1120),换药 (n=4637),价格 副作用 效果,16%,各种原因的比例（%）,65%,13%,36%,28%,22%,研究纳入12 689例在2000年1月2007年12月期间因首次缺血性卒中接受住院治疗的患者，对其中 3749例在入院前已接受他汀治疗的患者进行分析，评估入院后是否中断他汀治疗对患者生存的影响。,Flint AC et al. S

28、troke. 2012;43(1);147-54.,过早停用他汀死亡风险,过早停用他汀导致患者死亡风险增加显著,2011 欧洲血脂指南推荐：氟伐他汀是CKD优选他汀，减少冠心病患者的肾脏功能的顾虑,2011 ESC/EAS 血脂指南,CKD患者应该首选主要通过肝脏途径清除的药物（氟伐他汀，阿托伐他汀，匹伐他汀和依折麦布） 通过CYP3A4代谢的他汀（如阿托伐他汀）可能会导致药物相互作用引起的不良反应，需要特别慎用,Ther Adv Drug Saf (2012) 3(1) 3546,1.12（1.05-1.18） 1.11（1.04-1.18） 1.01（0.94-1.09） 参照 0.99（

29、0.85-1.14） 0.94（0.80-1.11）,阿托伐他汀 辛伐他汀 瑞舒伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 氟伐他汀,校正新发糖尿病风险比,与普伐他汀相比较，阿托伐他汀、辛伐他汀与新发糖尿病风险增加显著相关，而氟伐他汀则无显著性差异。,Carter AA, et al. BMJ 2013; 346: f2610.,动物试验及临床研究显示普伐他汀对新发糖尿病有有利作用，因此以普伐他汀为参照。,纳入1997年8月1日至2010年3月31日服用他汀类药物、66岁、无糖尿病的患者共471250例，分析他汀对患者新发糖尿病风险的影响。,2013BMJ一项基于人群的队列研究,氟伐他汀不增加新发糖尿病风险,

30、药物基因组学研究： SLCO1B1基因型多态性与肌病不良反应密切相关,Link E N Engl.J Med.2008;359:789-799,有机阴离子转运多肽(OATP)1B1(基因名SLCO1B1) ，绝大多数他汀类药物为SLCO1B1的底物，其中SLCO1B1基因型“CC”与肌病风险密切相关，且对不同的他汀影响也不同,辛伐他汀所受影响最大，与其导致的肌病密切相关,肌病患者累积百分比,辛伐他汀80mg起始治疗年限,CC基因型,CT基因型,TT基因型,Niemi M.volume.87.NUMBER 1 JANUARY 2010 ;Link E N Engl.J Med.2008;359:789-799,氟伐他汀的吸收不受基因多态性影响，安全性更好,药时曲线下面积（AU