第八章镇痛药与镇咳药

1、第八章镇痛药和镇咳药镇痛药和镇咳药的学习要求，掌握吗啡和哌替啶的结构、化学名称、理化性质、代谢和使用，熟悉合成镇痛药的结构类型、作用机理和构效关系，了解美沙酮和喷他佐辛的结构和使用，了解镇痛药的发展。植物来源的生物碱半合成高效镇痛剂其他类型的内源性镇痛剂(肽类)，首先，发现天然植物活性成分，阿片类生物碱吗啡，古希腊人在公元前200年使用罂粟汁(鸦片)来治疗疾病。1804年，从罂粟的未成熟浆果中提取并分离出纯吗啡。1927年，它的化学结构被阐明。1947年，分子式被确定。1952年，全合成成功了。1968年，证明了阿片类生物碱吗啡，吗啡分子的结构和立体化学，吗啡含有5个手性中心(5R，6S，9R

2、，13S和14R)，而天然吗啡是左旋的。环是顺式，环是反式，环是顺式；质子化态的构象为“T”。1.吗啡的化学结构特征和性质，3-酚羟基：弱酸性，易氧化的6-醇羟基：中性，易脱水的醚桥：中性，对酸不稳定，易水解和脱水的N-CH3:碱性，NH4OH可用于形成盐，7，8-双键：可还原为饱和环，2。吗啡的性质，光学活性：天然吗啡为左旋酸碱两性稳定性：盐酸吗啡水溶液不稳定，易发生氧化反应。原因：结构中的酚羟基。反应机理：自由基氧化产物：吗啡(主要)，N-吗啡氧化物(次要)。影响因素：空气中氧气、阳光、紫外线和金属离子最稳定的酸碱度范围是酸碱度=4。抗氧化措施：将酸碱度调至35，使用中性玻璃，并在N2加入

3、抗氧化剂，如焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和乙二胺四乙酸二钠。(1)吗啡的氧化(稳定性)，(2)吗啡的鉴定，蓝色用中性三氯化铁(酚羟基特征)，蓝色-紫色用甲醛硫酸(侯爵反应)，紫色，蓝色，绿色和其他颜色变化用钼酸铵硫酸，黄色-棕色用氨水反应后用二氧化氮/盐酸(非常敏感，可用于检查可待因中的痕量吗啡)，吗啡的鉴定，用盐酸或磷酸加热，可脱水和重排成阿朴吗啡，这是一种多巴胺受体激动剂，在临床上用作催吐剂。吗啡的结构修饰和修饰，修饰位置和类型1。C3和C6羟基；2.7和8位双键的减少；3.N-CH3被其他烃基取代；3.吗啡和半合成镇痛药的结构修饰；吗啡的结构修饰：(1)去除吗啡的N-CH3并丧失活性；(2)吗

4、啡的叔胺转化为季铵盐，其活性显著降低。(3)与其他烷基、烯基或芳烃基团的取代活性降低，N-苯乙基去甲吗啡的镇痛作用约为吗啡的14倍。(4)被烯丙基、环丙基、环丁基等不饱和基团或小环基团取代后，激动剂变成拮抗剂。吗啡的N-CH3的修饰，2。合成止痛剂，吗啡喃：nalofel，布比卡芬，苯基哌啶：哌替啶，芬太尼和其他氨基酮：美沙酮：曲马多，吡唑替芬等。分类，左啡烷，其止痛效果约为吗啡的4倍。布托啡诺是一种受体拮抗剂和受体激动剂，具有低成瘾和刺激与拮抗的双重功能。(2)去了C环和E环的菲奥平吗啡是一种受体激动剂，其镇痛作用约为吗啡的10倍，并且非那佐辛是兴奋的。，喷他佐辛的性质和合成，1)叔胺呈碱性

5、，可与酸形成l6l8，2)酚羟基可与氯化铁/硫酸形成黄色，3)双键使高锰酸钾褪色，喷他佐辛合成，3)哌啶类吗啡结构去除了B环、C环和E环，吗啡和哌替啶是典型的受体激动剂，其镇痛作用相当于吗啡。作用时间短，哌啶构象式，哌啶衍生物，其作用相当于吗啡，其作用是吗啡的5倍，芬太尼是阿片受体激动剂，其镇痛作用是哌替啶的约500倍和吗啡的80倍，哌啶衍生物芬太尼、芬太尼衍生物、哌替啶、芬太尼及其衍生物具有镇痛活性，其受体激动作用是芬太尼的15-30倍。这是一种在中国发现的强效止痛剂，其止痛效果是芬太尼的58倍，是吗啡的15000倍。它是研究镇痛机制和药物-受体相互作用的工具。2.合成哌替啶和芬太尼，芬太尼

6、，芬太尼，芬太尼，芬太尼，3。哌替啶的性质，(1)生物碱的性质与苦味酸反应生成黄色苦味酸盐(m.p188191)，其与硫酸甲醛测试溶液反应显示橙红色(不同于吗啡的蓝紫色)。(2)稳定性具有酯的性质：在酸碱催化下易水解，在pH4时最稳定。但是短时间沸腾一般不会造成损害。4。哌替啶在体内的代谢，(4)苯基丙胺，右旋丙氧基苯也叫达福，右旋是活性的，其镇痛作用是吗啡的115倍。美沙酮的性质和光学活性是：左旋活性碱度：游离分子是碱性的，常用的盐酸盐结构含有羰基。然而，羰基的特性很弱，不能与苯肼形成氨基脲或腙，而苯肼不能被钠汞齐或异丙醇铝等还原。盐酸美沙酮的合成，(5)氨基四氢萘，其具有活化和拮抗的双重作

7、用，并且几乎没有成瘾，(6)环己烷衍生物，阿片受体激动剂，其也通过抑制单胺再摄取来阻断疼痛脉冲的传递，是中枢性镇痛药。可用于缓解中重度急慢性疼痛。3.阿片受体拮抗剂和拮抗镇痛药；1.阿片受体拮抗剂、纳洛酮和纳曲酮是纯拮抗剂，即它们对所有阿片受体都有拮抗作用，并且没有激动活性；2.拮抗止痛剂、拮抗止痛剂和拮抗止痛剂具有兴奋和拮抗的双重作用。烯丙基吗啡能拮抗吗啡的所有生理效应。单独使用时，它有止痛效果，几乎没有上瘾。然而，由于焦虑和致幻剂等严重的精神症状，它不被用作镇痛药。，纯阿片受体拮抗剂和拮抗镇痛剂的构象特征。1) Snuder认为除了镇痛药的三点结合位点外，还有两个连接区域：激动剂结合位点和

8、拮抗剂结合位点。2)当N上的烯丙基完全处于E键时，它可以与拮抗剂位点结合成为纯拮抗剂；相反，如果它在A键中，3)当N上的烯丙基在A键中并且E键位置以一定比例平衡时，它是混合激动剂拮抗剂。3)高效激动剂的合成具有比埃托啡更好的镇痛效果。动物实验结果表明，其戒断症状和精神依赖电位明显轻于吗啡，但在临床使用中，发现其精神依赖性和身体依赖性强，耐受性形成快，成瘾性强，滥用潜力大。高效激动剂二氢埃托啡，内源性阿片肽，Tyr-Gly-Gly-phe-leu-arg-arg-ile-arg-pro-Lys-leu-Lys-Trp-ASP-ASN-Gln，Tyr-Gly-Gly-phe-met-thr-ser

9、-Glu-Lys-ser-Gln-thr-pro-leu-val-thr-leu-phe-1 510 15 Lys-ASN-ala-ile-Lys-ASN该分子具有平坦的芳香结构，可通过范德华引力与受体的相应部分结合，2。有一个碱性中心，通常是一个叔胺氮原子，它在生理酸碱度下大部分被电离成阳离子，并通过静电吸引与受体结合。3.基本中心和扁平结构的芳香环应在同一平面上，以便与受体结合。烃链部分应该在三维构型中突出到平面的前面，并与受体孔部分配合。4.芳环与一个季碳原子相连。季碳原子和叔胺氮原子之间的距离被两个碳隔开。5.分子的其他部分可以与受体结合(如氢键)，这可以增加止痛效果。阿片受体激动剂的

10、构象特征、阿片受体的模型、a .阴离子受体、b .适合芳香环的平坦区域、c .具有碱性中心的凹槽。该碱性中心在较低的生理酸碱度下分解后带有正电荷，并与受体表面的阴离子受体结合。具有平面的芳香环结构通过范德华力与受体的平坦区域相互作用。烃链部分(吗啡结构中的C15C16)伸出平面外，正好与受体的凹槽相吻合。1.三点组合的受体模型表明，从受体模型与镇痛分子之间的构效关系来看，至少存在以下药效团：B、A、C、D、埃托啡PEO、2 A亲脂性位点、B负离子位点、C缺口、D亲脂性位点(适用于平面积的芳香环)；(2)内源性阿片肽的构效关系，具有以下共同特征：所有内源性阿片肽的前5个氨基酸序列与亮氨酸脑啡肽或

11、蛋氨酸脑啡肽相同。所有内源性阿片肽的第一个氨基酸是酪氨酸，它是活性的必需氨基酸。没有酪氨酸的酚羟基或碱性氨基将失去活性。酪氨酸游离氨基上的氢被甲基或烯丙基取代，可用作激动剂或拮抗剂，但必须保持其基本特性。阿片肽结构中第一个氨基酸的酪氨酸部分类似于吗啡结构中对羟基苯胺的酪氨酸部分。脑啡肽的另一个重要结构部分是第四个氨基酸的苯丙氨酸部分的苯基。除去苯基或改变它与第一个氨基酸酪氨酸的距离会使活性消失。用非天然的D-氨基酸取代阿片肽结构中的天然L-氨基酸，如用D-Ala取代Gly2，可以有效防止非特异性氨肽酶水解肽键，在Phe4的N-上引入甲基也可以减缓肽酶的作用，将末端羧基转化为醇或酰胺可以保护其不

12、受羧肽酶的作用，从而增强新肽的阿片效应。脑啡肽是一种柔性分子，其构象取决于周围环境。它可以结合不同的阿片受体和不同构象的受体亚型。镇痛药的发展趋势，1。寻找特异性受体激动剂，2。提高药物对受体亚型的选择性作用。作用于外周阿片受体药物，4。阻断突触后受体的药物，2。镇咳和祛痰剂，1。镇咳药，根据不同的作用部位可分为中枢镇咳药和外周镇咳药。中枢性镇静药：可定、右美沙芬、戊氧维林和氯丙咪嗪；克平等。外周镇咳药通过抑制咳嗽反射中的感觉、传入和传出神经来控制咳嗽。有苯丙哌林、苯甲酸盐和二丁酸钠等。(1)中枢镇咳药，性质：1。它与甲醛-硫酸试液反应，呈紫红色；2.与亚硒酸-硫酸试液反应，它变成绿色，逐渐变成蓝色，最后变成暗黄绿色；3.用氯化铁试液不显色，但用浓硫酸溶液加热后，与氯化铁反应呈蓝紫色(醚键水解成苯酚)，加入少量硝酸，变成深红色；4.本品在酸性溶液中不与亚硝酸钠和氨水反应(吗啡为黄褐色)，从而鉴别可待因中的微量吗啡。5.该产品具有磷酸盐的特征反应。磷酸可待因，磷酸可待因制剂，中枢镇咳，性质：1。溶于水和氯仿，溶于乙醇；2.在酸性条件下，它