金属有机化学

1、药物合成中的金属有机化学,第一章、金属有机化学发展简介 第二章、 基元反应 第三章、 人名反应 第四章、 烯烃复分解反应 第五章、 Pd催化的碳氢键活化,目录,第一章、金属有机化学发展简介 1760年，Cadet等通过As2O3与CH3COOK反应合成并分离得到人类第一个有机金属化合物(CH3)2As2O。 1899年，P. Barbier 和V. Grignard发明了格氏试剂和格氏反应，并获得了1912年Nobel化学奖。 格氏试剂：CH3MgX 1951年，P. Pauson和S . A. Miller各自独立合成了二茂铁，这是现代有机金属化学的里程碑。 二茂铁： 1976年,由于H.

2、C. Brown和G. Witting在有机硼和有机磷化学方面所做的贡献获得Nobel奖。,20012010年十年间陆续有三次Nobel 化学奖授予金属有机化学领域的科学家 威廉.诺尔斯 野依良治 巴里.夏普莱斯 2001年不对称催化合成,Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 1998-2032,金属铑Rh不对称催化合成左旋多巴,伊夫肖万 罗伯特格拉布 理查德施罗克,2005年烯烃复分解反应,理查德.赫克 根岸英一 铃木章,2010年钯催化交叉偶联反应,A. F. Houri, Z. M. Xu, A. H. Hoveyda, J. Am. Chem. Soc. 19

3、95, 117, 2943.,Synthesis of Fluvirucin-B1,金属钼催化烯烃复分解反应,Miyaura, N.; Yang, T.; Suzuki, A. Synth. Commun. 1981, 11, 513.,2010 Nobel lecture (Suzuki reaction),金属钯催化交叉偶联反应,第二章、金属有机化学中的基元反应,1、氧化加成 反应 (Oxidative addition),0价 +2价,+1价 +3价,第一类,A-B: RSX,R-X ,RCN, Ar-H,例如:,X价 X+2价,第二类:金属环化 (cyclometalation),A-

4、A: RCH=CHR,RN=NR,CS2,例如：,2、还原消除反应（Reductive Elimination）,Reverse Process to that of O.A,1)Electron withdrawing Olefin ( 吸电子烯烃） 2)-Acid(CO) CO是一种常见的-酸,具有较强的吸电子效应，同样能促进还原消除反应,促进还原消除反应的影响因素:,4)、Cation (正离子效应),3)、加热 加热也能促进还原消除反应。,还原消除反应的立体要求,脱去基团必须在同侧才能发生反应,3、插入反应和反插入反应(Insertion),CO插入到MR键中，生成酰基金属化合物(途径

5、(I)。 (b) 和金属以键相连的R基团移位到CO上(途径(II)。,例如：,（1）CO的插入,（2）CO2的插入,甲酸盐型,金属羧酸型,CO插入两种不同机理：,4、金属交换反应(Transmentallation),构型不变,5、其他反映类型,-H攫取反应,第三章、人名反应,Heck反应 Negishi反应 Suzuki反应 Stille反应 Sonogashira反应 Kumada反应,1、Heck反应,Heck反应的立体选择性,（1）分子间的Heck反应,（2）分子内的Heck反应,L . E Overman , JACS, 1993,11028 and TL,1994,3453,2、N

6、egishi反应,例如：,C. Han, S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 7532-7533.,Negishi 反应机理,TL, 1996, 4678,Synthesis of Nakienone,Anew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 93,J A C S, 1995, 12011,3、Suzuki反应,Suzuki反应机理:,A Suzuki Chem. Commun,1979,866,TL, 2010, 2883,Synthesis of Hirellanine,4、Stille反应,Stille反应机

7、理：,JACS, 1991, 9585,JOC, 2011, 5157,5、Sonogashira反应,反应机理：,OL, 2010 , 2154,Aagew. Chem. Int. Ed. 2008, 7314,6、Kumada反应,反应机理：,Johnson and Lee (2010).Modern Drug Synthesis. Hoboken, NJ: John Wiley Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 1907619079.,5、 Amino Acid-Directed C(sp 3 )H Arylation,6、C(SP 3 )H Activation Direction by weekly Coordination Auxil