Z10第十章―抗生素

1、,第十章 抗生素 Antibiotics,药物化学教研室 丛蔚,1,2,3,4,5,氨基苷类抗生素,四环素类抗生素,-内酰胺类抗生素,氯霉素类抗生素,大环内酯类抗生素,第十章 抗生素,抗生素定义,是某些微生物(细菌、放线菌、真菌)等的次级代谢产物，或用化学方法合成的类似物，在小剂量下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用，而不会对宿主产生严重不良反应的药物。 抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病； 某些具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗； 免疫抑制、刺激植物生长作用。 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,抗生素的主要来源,生物合成(发酵) 使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。

2、 化学全合成 少数结构较简单的抗生素 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素 目的：增加稳定性、降低毒副作用、扩大抗菌谱、减少耐药性、改善生物利用度、提高治疗效力、改变给药途径等。,抗生素的作用机制,抑制细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 青霉素类、头孢菌素类 、万古霉素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 多黏菌素、短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制核酸的转录和复制：阻止细胞分裂和酶的合成。 利福平等,细菌对抗生素的耐药机制,使抗生素分解或失去活性(水解酶或钝化酶) 使靶点发生改变(自身突变或产生某种酶的修饰) 细胞特性的改变

3、细菌产生药物外排泵 将进入细胞的抗菌素泵出细胞,第一节 -内酰胺抗生素 -Lactam Antibiotics,-内酰胺类抗生素概述,定义：分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。 属于时间依赖型的繁殖期杀菌剂。 -内酰胺环的作用： 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活； -内酰胺环开环与细菌的黏肽转肽酶发生酰化作用，抑制细菌细胞壁的形成。,青霉素类 -西林, -cillin,-内酰胺抗生素的分类经典,2. 头孢菌素类 头孢-, cef-,青霉烷,头孢烯,碳青霉烯(-培南, -penem) 青霉烯(-培南, -penem) 单环内酰胺(-南, -nam) 氧青霉烷(-内酰

4、胺酶抑制剂) 青霉烷砜(-内酰胺酶抑制剂),-内酰胺抗生素的分类非经典,碳青霉烯,青霉烯,单环内酰胺,氧青霉烷,青霉烷砜,-内酰胺类抗生素的结构共性,-内酰胺环 除单环-内酰胺抗生素外，-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠合。 羧基 与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 酰胺基侧链 除(碳)青霉烯类外，-内酰胺环羰基碳都有一个酰胺基侧链。,青霉素类母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。 -内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异

5、。,立体化学手性,-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。,立体化学构象,一、青霉素类,青霉素的发现简史,早在唐朝，长安城的裁缝将长有绿毛的糨糊涂在被剪刀划破的手指上帮助伤口愈合。 1928年英国医生Fleming首先从青霉菌中发现青霉素，其具有明显抑制G+菌的作用，但由于Fleming无法分离得到纯净的单体，研究成果没有引起重视。 1939-1943年Florey和Chain通过一系列实验证实青霉素的抗菌作用，并研究了发酵、提取、分离方法。 1943/3/1，Pfizer建立青霉素工厂，大量生产青霉素G(Penicillin)并供

6、应军队，对扭转二战局势起到积极作用。,青霉素的发现具有划时代意义，人类第一次应用抗生素作为抗击细菌感染的武器。 1945年， Fleming、Florey和Chain共同获得诺贝尔生理学或医学奖。 虽然青霉素抗菌效果良好，但在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。,青霉素的发现简史,天然青霉素类,从青霉菌培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。 青霉素G (青霉素, Penicillin)含量最高，最具临床应用价值，第一个临床应用的抗生素。,青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素N,青霉素K,青霉素F,双氢青

7、霉素F,青霉素G (Benzylpenicillin),本品是青霉素G的钠盐。 (2S, 5R, 6R)-3, 3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠 Monosodium(2S, 5R, 6R)-3 , 3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylic acid 由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成。,青霉素的结构特征可从两个角度来分析： 可以认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成。 也可以看成由Cys、Val

8、及侧链构成。,青霉素G是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。 游离的benzylpenicillin是一个有机酸(pKa 2.65-2.70)，不溶于水，可溶于有机溶剂(乙酸丁酯) 。 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 优点：相比于其它抗生素，副作用小、发生率低。,临床应用及特点,青霉素G的缺点,不能口服给药，只能注射给药，临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。故临床上通常使用青霉素钠的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。 体内作用时间短 ，以游离酸的形

9、式排出体外。每天至少注射两次；肌注较疼痛。 抗菌谱窄，只对G+有效。 易引起过敏反应，严重时会导致死亡(须皮试) 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如-内酰胺酶，产生耐药性。,青霉素类化合物的母核是由四元 的-内酰胺环和五元的氢化噻唑环 骈合而成，两个环的张力都比较大。 另外，青霉素G结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自转肽酶则产生药效，当进攻试剂来自其他因素则导致青霉素G失效。,青霉素G的稳定性,强酸或HgCl2条件 内酰胺环水解开环生成青霉酸，继续水解生成青霉醛酸和青霉胺。青霉醛酸不稳定，释放出二氧

10、化碳，生成青霉醛。,稳定性(1): 强酸或HgCl2,稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸，青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,稳定性(2): 弱酸,碱性条件(或酶的作用)：碱性基团或酶中亲核性基团向内酰胺环进攻，生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,稳定性(3): 碱性或酶,所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。 细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。,-内酰胺类抗生

11、素的作用机制,细菌细胞壁的合成示意图,G+和G-细菌细胞壁肽聚糖示意图,NAM=N-乙酰胞壁酸；NAG = N-乙酰葡萄糖胺,革兰阳性菌(G+),革兰阴性菌(G-),作用本质,因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地与黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，最终导致细菌死亡。,-内酰胺类抗生素的选择性,哺乳动物细胞无细胞壁(无影响、低毒)。 细菌细胞有细胞壁： G+的细胞壁黏肽含量比G-高； 青霉素对G+的活性比较高。 真菌细胞壁组成与细菌不同(

12、无效) 。,苄星青霉素,延长青霉素作用时间的方法,与酸性药物丙磺舒合用，降低排泄速度。 与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染。 普鲁卡因青霉素、苄星青霉素。,普鲁卡因青霉素,半合成青霉素,青霉素存在对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性等较严重的缺陷。 现已取得重大进展： 可口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素：G+，G-,在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。 氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。,耐酸青霉素,耐酸青霉素

13、,设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,阿度西林,非奈西林,丙匹西林,由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。,耐酶青霉素,在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的-内酰胺环。 甲氧西林 第一个耐酶的青霉素，侧链苯甲酰胺基的羰基邻位有两个位阻较大的甲氧基，能阻止与-内酰胺酶的结合。但是甲氧西林对酸不稳定，不能口服。,耐酶青霉素,苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的：以异噁唑取

14、代甲氧西林的苯环，C-3、C-5分别以苯基和甲基取代，苯基兼有吸电子和空间位阻作用 苯唑西林 第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。,耐酶青霉素,从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素； 其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。,广谱青霉素,在青霉素酰基位引入极性亲水性基团NH2、COOH、SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。,氨苄西林,广谱青霉素,侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳，临床用其右旋体，其构型为R构型。 和氨苄西林具有相同的抗菌谱，对G+菌的抗菌作用与青霉素G相同或稍

15、低，对G-菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,阿莫西林 Amoxicillin,抗铜绿假单胞菌广谱抗生素：-羧酸类,广谱青霉素,羧苄西林,磺苄西林,替卡西林,半合成青霉素的制备,利用青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶(penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。,6-APA,青霉素G,得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。 酰氯法 是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在

16、低温、中性或近中性条件下进行； 酸酐法 将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应； DCC法 将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N, N-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。,半合成青霉素的制备,半合成青霉素的制备,临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于-内酰胺环对碱不稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐(如乙酸钠等)反应成盐 。,半合成青霉素的制备,青霉素的构效关系,1、青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化 A.分解为青霉醛和青霉胺B.6-氨基上的酰基侧链发生水解 C.-内酰胺环水解开环生成青霉

17、酸D.发生分子内重排生成青霉二酸 E.发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸 2、-内酰胺类抗生素的作用机制是 A.干扰核酸的复制和转录 B.影响细胞膜的渗透性 C.抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成 D.为二氢叶酸还原酶抑制剂,单选题,3、化学结构如下的药物是,A.青霉素 B.阿莫西林 C.氨苄西林 D.苯唑西林 E.甲氧西林,青霉素钠具有下列哪些性质 A.遇碱-内酰胺环破裂 B.有严重的过敏反应 C.在酸性介质中稳定 D.6位上具有-氨基苄基侧链 E.对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效,多选题,二、头孢菌素类,头孢菌素C,1945-1948年意大利科学家Giuseppe Brotzu研究萨丁岛排

18、水沟中的顶头孢霉时，发现这些顶头孢分泌出一些物质，可以有效抵抗导致伤寒的伤寒杆菌(G-)。 1956年，Newton和Abraham从顶头孢霉的培养液中分离出头孢菌素C。 1961年，确定头孢菌素C的结构。,虽然头孢菌素C抗菌活性较低，但相比于青霉素有以下优点： 抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性； 对酸较稳定，可口服； 毒性较小，过敏反应发生率低且几乎无交叉过敏反应； 对青霉素酶较稳定。,头孢菌素C,头孢菌素C的结构,青霉素类：四元环并五元环 头孢菌素类：四元环并六元环 头孢菌素比青霉素类稳定的原因： 头孢菌素类稠合体系受到的环张力小； 头孢菌素类-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的

19、双键形成共轭。,头孢菌素C,青霉素G,头孢菌素C的稳定性,由于C3位侧链的乙酰氧基是较好的离去基团，与C2和C3间的双键与-内酰胺环形成较大的共轭体系，易接受亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻，最后C3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致-内酰胺环开环而失活。,头孢菌素C的结构缺陷,头孢菌素C进入体内后，C3侧链酯基易被酯酶水解，生成活性较小的C3羟基化合物，由于C3羟基与C2羧基处于双键同侧，易形成较稳定的内酯环，C2羧基消失，活性丧失。,头孢菌素C的结构缺陷,比青霉素过敏反应发生率低，不同头孢菌素间很少引起交叉过敏反应。 -内酰胺环开环后不能形成稳定的头孢噻嗪基，即不能形成共同的抗原簇，而是生成以侧链

20、R基为主的各异的抗原簇。 表明各个头孢菌素之间，或头孢菌素和青霉素之间，只要R基不同，就不可能发生交叉过敏反应。,头孢菌素类的过敏反应,虽然头孢菌素C较青霉素耐酸、耐酶、广谱，但由于抗菌活性低以及母核的结构缺陷，因此并没有临床应用。目前所有上市的头孢菌素均为半合成头孢菌素。半合成原料有以下几种：,半合成头孢菌素,可进行结构修饰的位点有四处： (I) 7-酰氨基部分抗菌谱 (II) 7-氢原子对-内酰胺酶的稳定性 (III) 环中的硫原子抗菌效力 (IV) 3-位取代基抗菌效力和药代动力学性质,头孢菌素类的结构修饰位点,头孢菌素一直是抗生素研究中最具活力和吸引力的领域。 借鉴青霉素在结构修饰中积

21、累的丰富经验，头孢菌素发展非常迅速。1961年确定头孢菌素C的结构，1964年第一个半合成头孢菌素上市。 从上世纪60年代开始，以头孢菌素C作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四、五代头孢菌素。 2008年6月30日第一个第五代头孢菌素头孢吡普上市。面对MRSA、VRSA等众多耐药菌的挑战，头孢菌素再次展现出新的希望。,头孢菌素的发展,第一代头孢菌素始于1962年Eli Lilly研发的头孢噻吩(1964年上市)。 第一代头孢菌素对G+抗菌活性较好，对G-较差。 耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶。 主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的G+球菌和某些G-球菌的

22、感染。 多数有一定肾毒性。,第一代头孢菌素(1962-1969),头孢氨苄 Cefalexin,氨苄西林,头孢甘氨,头孢氨苄,头孢氨苄口服吸收好，对G+菌感染效果较好。 头孢氨苄母核为7-ADCA。 从此人们认识到C3取代基的重要性。,第二代头孢菌素对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较好。主要特点为耐-内酰胺酶，可用于对第一代头孢菌素产生耐药性的一些G-菌；抗菌谱较第一代头孢菌素有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。 在第二代头孢菌素在C3和7位的侧链取代基上进行了很多有益的探索，例如C3位的5-甲硫基四氮唑，7位的肟甲醚和2-氨基噻唑等。 肾毒性较第一

23、代降低。,第二代头孢菌素(1970-1976),第二代头孢菌素代表药物,头孢呋辛酯 (GSK, 西力欣),头孢替安 (Hanmi, 复仙安),头孢克洛 (Lilly, 希刻劳),头孢丙烯 (BMS, 施复捷),第三代头孢是目前临床应用最广泛的头孢菌素。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效。但对G+的抗菌效能低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更强。 耐-内酰胺酶性能强，可用于对第一代或第二代头孢菌素耐药的一些G-菌株。 几乎无肾毒性，过敏反应发生率非常低。 结构特征：多数在7位侧链上具有: 肟醚(顺式)增加了对-内酰胺酶的稳定性； 2-氨基噻唑增加药物与细菌青霉素结

24、合蛋白的亲和力。,第三代头孢菌素(1976-1983),头孢噻肟 (First),第三代头孢菌素代表药物,头孢曲松 (Roche, 罗氏芬),头孢哌酮 (Pfizer, 先锋必; +舒巴坦, 舒普深, 抗菌性能强大),头孢他啶 (GSK, 复达欣, “绿脓王”),第四代头孢菌素对G+和G-的均具有强大的抗菌活性，对-内酰胺酶稳定，穿透力强，用于严重感染。 第四代头孢结构特征： 7位侧链上具有2-氨基噻唑和肟甲醚结构 3位侧链具有含有带正电荷的季铵基团。正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。,第四代头孢菌素(1984-2008),头孢匹罗,头孢吡肟 (BMS,马斯平),第五代头孢

25、菌素(2008至今),头孢吡普/头孢托罗酯(Basilea Johnson, 2007),法罗培南是日本Suntory公司开发的第一个青霉烯类抗生素，于1997 年首先在日本上市，商品名为Farom。 法罗培南对除绿脓杆菌外的需氧及厌氧G+菌、G-菌均显示抗菌活性，尤其对金葡球菌、粪肠球菌等G+菌及脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用优于第三代头孢菌素。 既可注射也可口服，有“口服泰能”的美誉。,青霉烯类法罗培南,1976年，发现诺卡霉素A(Nocardicins A)。尽管只有单环-内酰胺，但诺卡霉素对酸、碱都比较稳定，对各种-内酰胺酶稳定。 诺卡霉素对G-菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌有效。从此改变了

26、人们认为-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点。 但由于抗菌活性弱，未能应用于临床。,单环-内酰胺类,第一个全合成单环-内酰胺抗生素。1987年由Bristol-Myers Squibb上市。 对G-菌包括铜绿假单胞菌有很强的活性，对G+菌和厌氧菌作用较小，对各种-内酰胺酶稳定。 过敏反应少，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。,氨曲南,结构特征： 在N原子上连有强吸电子磺酸基团有利于-内酰胺环打开 ； C2位的-甲基可以增加对-内酰胺酶的稳定性 ； 在C3上加入一个非天然的2-氨基噻唑基 。,氨曲南,其他单环-内酰胺类,卡芦莫南 (Takeda, 1988),替吉莫南 (Hoechst/

27、Sanofi-Aventis, 1992),常见不良反应：过敏反应、皮疹、荨麻疹、胃肠道反应等。通常发生率低且症状较轻。 特殊不良反应：双硫仑样反应 双硫仑(Disulfiram)是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，而达到戒酒的目的。 1948年哥本哈根的Jacobsen等人发现，作为橡胶的硫化催化剂双硫仑被人体微量吸收后，能引起面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸、呼吸困难等症状，尤其是在饮酒后症状会更加明显。人们把这种在接触双硫仑后饮酒出现的症状称为双硫仑样反应。,-内酰胺类的不良反应,-内酰胺类导致双硫仑样反应的机制： 由于应用药物后饮用含有酒精的饮品(或接触酒

28、精)导致的体内乙醛蓄积的中毒反应。 酒精进入体内后，首先在肝细胞内经过乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛，乙醛在肝细胞线粒体内经过乙醛脱氢酶的作用氧化为乙酸，乙酸进一步代谢为二氧化碳和水排出体外。 由于某些-内酰胺类药物结构中含有甲硫四氮唑侧链，抑制了肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢，从而导致体内乙醛聚集，出现双硫仑样反应。,-内酰胺类的不良反应,1、化学结构如下的药物是,A.头孢氨苄 B.头孢克洛 C.头孢哌酮 D.头孢噻肟 E.头孢噻吩,单选题,2、下列哪个药物属于单环-内酰胺类抗生素 A.舒巴坦 B.氨曲南 C.克拉维酸D.甲砜霉素 E.舒他西林,1、舒他西林为一个

29、前药，在体内经非特定酯酶水解得到（）与（） 2、（）是世界上第一个碳青霉烯类抗生素。,填空题,1、奥格门汀是由哪两种药物组成？说明两者合用起增效作用的原理。 2、试述头孢菌素的结构改造部位及各部位的功能？ 3、简述头孢菌素类的构效关系。,思考题,第二节 四环素类抗生素 Tetracyclines Antibiotics,四环素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素。 抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效 基本骨架为并四苯四环骨架。,R1=H R2=OH R3=CH3 R4=Cl 金霉素(1948) R1=OH R2=OH R3=CH3 R4=H 土霉素(1950) R1=H R2=OH R3=

30、CH3 R4=H 四环素(1953),四环素概述,1.两性化合物 酸性的酚羟基(10位)和烯醇羟基(3和12位) 碱性的二甲氨基(4位),四环素及化学性质,2.酸性条件下不稳定，C6上的羟基和C5a上的氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物。,四环素及化学性质,3. 酸性条件(pH 2-6)下，4位二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物。二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强。,四环素及化学性质,4. 在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体。由于OH-的作用，C6上的羟基形成氧负离子，向C11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂。,四环素及化

31、学性质,5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物。 与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 形成“四环素牙” 小儿和孕妇应慎用或禁用：小儿牙齿变黄色；孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制。,抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长。 四环素类与30s细菌核糖体亚单位结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子反应，从而抑制肽链的增长。 广谱抗生素。是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药。 属于时间依赖型的快速抑菌剂，高浓度可杀菌。 不足之处 耐药现象较严重 毒副作用较多,四环素的作用机制和临床应用,2005年上市，通用名Ti

32、gecycline，商品名Tygacil，俗称“老虎素”。 988 (50 mg/12 h) 抗MRSA、VRE,半合成四环素类,多西环素(强力霉素),米诺环素(Wyeth, 玫满),替加环素(Wyeth, 泰阁),第三节氨基糖苷类抗生素 Aminoglycoside Antibiotics,由放线菌(链霉菌、小单孢菌) 产生，具有氨基糖苷结构的抗生素。 由1, 3-二氨基肌醇，如链霉胺、2-脱氧链霉胺、放线菌胺等为苷元和氨基糖通过糖苷键相连而成。,氨基糖苷类抗生素概述,链霉胺 streptamine,2-脱氧链霉胺 2-deoxystreptamine,放线菌胺 spectinamine,此

33、类抗生素都呈碱性，一般与硫酸或盐酸成盐。 多为极性化合物，水溶性较高，脂溶性较低，口服给药难以吸收，须注射给药。 广谱抗生素，但主要用于G-杆菌感染。 作用机制：作用于核糖体30s亚基，抑制细菌蛋白质的合成。 属于浓度依赖型的静止期杀菌剂。 多数药物不代谢，直接以原形排出体外。 毒性较大，主要损害第八对脑神经，引起不可逆耳聋，尤其对儿童的毒性更大。 细菌产生钝化酶是产生耐药的主要原因。,氨基糖苷类抗生素概述,1943年10月19日瓦克斯曼实验室成功分离得到链霉素。 1944年发现链霉素对结核杆菌有效。这是世界上第一个有效治疗肺结核的药物，也是第二个用于临床的抗生素。 1952年的诺贝尔生理学或

34、医学奖颁发给瓦克斯曼，因为“他发现了链霉素，第一个对治疗肺结核的有效的抗生素”。 “抗生素之父”：发现20多种抗生素，提出抗生素的概念。,塞尔曼瓦克斯曼 Selman Waksman (18881973),由链霉胍、链霉糖和N-甲基葡萄糖组成。 有三个碱性中心，临床用硫酸盐。,链霉素 Streptomycin,一线抗结核药。对结核杆菌的抗菌作用很强，用于治疗各种结核病。 对G-菌有较强作用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有效。易产生耐药性：G+菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活。与-内酰胺类抗生素合用有协同作用。 水溶性高，脂溶性差，口服吸收差，需注射给药。 毒副反应 对第八对脑神经有损害，产生

35、永久性耳聋；以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有毒性。,链霉素的临床应用,卡那霉素类由2-脱氧链霉胺和氨基糖组成。 卡那霉素Kanamycin是由Streptomyces kanamyceticus产生的，共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐 。卡那霉素为广谱抗生素，对G+和G-菌以及结核杆菌均有效。 妥布霉素Tobramycin抗菌谱比卡那霉素广，对铜绿假单胞菌效果较好。,卡那霉素及其衍生物,卡那霉素及其衍生物,阿米卡星Amikacin (丁胺卡那霉素)为半合成的广谱抗生素，耐氨基糖苷钝化酶，对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌各类杆菌效果较好。,1966-1969年我国微生

36、物学家王岳在小单孢菌Micromonospora puspusa培养液中发现庆大霉素Gentamicin。包含C1、C1a和C2混合物，三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。 由2-脱氧链霉胺和氨基糖组成。 广谱抗生素，主要用于G-菌感染，对铜绿假单胞菌效果较好。口服不吸收，用于肠道感染。,庆大霉素C及其衍生物,1、对第八对颅脑神经有损害作用，可引起不可逆耳聋的药物是： A.大环内酯类抗生素 B.四环素类抗生素 C.氨基糖苷类抗生素 D.-内酰胺类抗生素 E.氯霉素类抗生素 2、阿米卡星属于哪种结构类型的抗生素 A.大环内酯类 B.氨基糖苷类 C.-内酰胺类 D.四环素类 E.氯霉素类,单选

37、题,（）化学结构与四环素的差别仅在于6位去除羟基，5位引入羟基使化学稳定性增加。,填空题,第四节大环内酯类抗生素 Macrolide Antibiotics,麦迪霉素,螺旋霉素,红霉素,大环内酯类抗生素,大环内酯类抗生素简介,由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分子中含有： 一个内酯结构的十四元或十六元大环 通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷。 作用机制：作用于核糖体50s亚基，抑制蛋白质的合成。 属于时间依赖型的快速抑菌剂。,稳定性,对酸、碱均不稳定，在体内也易被酶分解 不论苷键水解(酸性)、内酯开环(碱性)或脱去酰基可丧失或降低抗菌活性。,临床应用,临床应用广泛

38、，仅次于-内酰胺类抗生素。 对G+菌和某些G-菌有较强的作用，特别是对-内酰胺类抗生素无效的支原体、衣原体、弯曲菌等感染有特效，也是治疗军团菌病(需氧G-杆菌)的首选药物。 组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。,红霉素及其衍生物,1952年Eli Lilly公司McGuire领导的研究团队从红色链丝菌Streptomyces erythreus中发现。 包括A、B和C ，其中A为主要活性成份，B和C均被视为杂质。,1.红霉素的结构特征,红霉素A是由红霉内酯与去氧氨基糖和克拉定糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14元的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基

39、，9位上有一个羰基，C3、C5、C6、C11、C12共有五个羟基，内酯环的C3通过氧原子与克拉定糖相连，C5通过氧原子与去氧氨基糖连接。,2.结构不稳定性,母核上6位羟基及9位羰基，在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合降解过程。,3.红霉素的缺点,水溶性小，只能口服，对酸不稳定，口服后生物利用度差，半衰期1 2h。 生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性。 抗菌谱窄(对G+及部分G-菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道G-杆菌无活性) 。,A. 成盐或酯类前药增加水溶性和稳定性,红霉素乳糖酸盐 与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，可注射使用。,4.红霉素的结构修饰,A. 成盐或酯类前药增加水溶性和

40、稳定性,依托红霉素、琥乙红霉素 将5位的氨基糖2氧原子上制成各种酯的衍生物，增加稳定性，适用于口服。,B. 半合成红霉素衍生物9位羰基修饰,罗红霉素(Sanofi, 罗力得),罗红霉素 将C9位羰基换为肟取代后可阻止C6位羟基与C9位羰基的缩合，增加稳定性。 罗红霉素的生物利用度提高，抗菌活性强，毒性较低，组织分布广，特别在肺组织浓度高。,红霉素,B. 半合成红霉素衍生物9位羰基修饰,地红霉素,地红霉素 将红霉素肟的C9位肟基还原为氨基后，抗菌活性好但口服生物利用度降低。将C9位氨基、C11位羟基与醛缩合后，可增加口服吸收和生物转运，在细胞内可保持较高和较长时间的浓度，从而得到长效的地红霉素。

41、,红霉素肟,B. 半合成红霉素衍生物6位羟基修饰,克拉霉素(Abbott, 克拉仙),克拉霉素 将C6位羟基甲基化后，使其无法与C9位羰基形成半缩酮，增加其稳定性。抗菌活性比红霉素提高数倍，毒副作用降低。,红霉素,B. 半合成红霉素衍生物8位修饰,氟红霉素,氟红霉素 在C8位引入氟原子，阻止C8和C9位的脱水反应。,红霉素,B. 半合成红霉素衍生物扩环,阿奇霉素(Pfizer, 希舒美),阿奇霉素 将红霉素肟经Beckmann重排扩环，再经还原、甲基化将氮原子引入大环内酯骨架内得到第一个环内含氮的15元环大环内酯。阿奇霉素环内含氮碱性更强，对许多G-菌有较大活性，半衰期长。,红霉素肟,其他大环

42、内酯类,乙酰螺旋霉素III (16元环),麦迪霉素A1 (16元环),酮内酯类泰利霉素,C3位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一。将C3位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，继续在11和12位修饰得到酮内酯类。,泰利霉素由Sanofi-Aventis研发，2001和2002年分别在欧洲和美国上市。开创了第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。 但在2007年因急性的肝衰竭和肝损伤等严重不良反应，FDA要求对泰利霉素限制使用。,第五节氯霉素类抗生素 Chloramphenicol Antibiotics,1947年在委内瑞拉链霉菌St

43、reptomyces venezuelae培养液中得到。 氯霉素是人类发现的第一个广谱抗生素。对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G+菌，是治疗伤寒的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染。 氯霉素是世界上第一个完全由全合成方法大量生产的抗生素。,氯霉素类概述,主要作用于细胞核糖体50s亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成。 属于时间依赖型的快速抑菌剂。 毒副作用较大： 粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨髓的造血功能引起再生障碍性贫血，以12岁以下儿童多见。 可逆性骨髓抑制，药物过量灰婴综合征。,氯霉素的作用机制与毒副作用,2, 2-二氯-N-(1R, 2R)-1, 3二羟基-1-(4-硝基苯基)丙烷-2-基乙酰胺 性质稳定，但强酸或强碱条件下酰胺键水解。,氯霉素 Chloramphenicol,结构中含2个手性碳，4个旋光异构体 仅1R, 2R或D(-)