中国帕金森病治疗指南(第三版)

1、中国帕金森病（Parkinsons disease,PD）治疗指南(第三版),主要内容,一、PD概念 二、PD发展沿革 三、PD分期 四、PD治疗原则 综合治疗 用药原则,五、PD药物治疗 六、PD手术治疗 七、PD康复与心理治疗,概 念,帕金森病（Parkison disease，PD）:是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变：震颤、肌强直、动作迟缓和姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。 其病理上的主要变化是：在黑质纹

2、状体变性的残留神经元胞浆内出现特征性的嗜酸性包涵体，即Lewy小体。,发展沿革,金元时代著名医学家张从正（公元11561228年）所著的儒门亲事中报道一例帕金森病患者。 “ 新寨马史, 年五十九, 因秋欠税, 官杖六十, 得惊气成风搐已三年矣。病大发, 则手足震掉, 不能持物, 食则令人代哺, 口张联唇, 舌糜烂, 抖擞之状如线引傀儡。” 1817年James Parkinson 报道6例并命名为“shaking palsy ”-震颤麻痹，距今已经198年。,原发性PD治疗的建议（1998年） 中华医学会神经病学分会 中华神经科杂志，1999，32：237-238 中国帕金森病治疗第一版指南(

3、2006年） 中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组 中华神经科杂志，2006，39：409-452 中国帕金森病治疗第二版指南（2009年） 中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组 中华神经科杂志，2009，39：352-355 中国帕金森病治疗第三版指南（2014年） 中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组 中华神经科杂志，2014 ,43(6):428-433,治疗原则一.综合治疗应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗。治疗方法和手段包括药物治疗、手术治疗、运动疗法、心理疏导及照料护理等。药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物

4、治疗的一种有效补充。目前应用的治疗手段，无论是药物或手术治疗，只能改善患者的症状，并不能阻止病情的发展，更无法治愈。因此，治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益。,治疗原则,无论药物或手术都只能改善症状，不能阻止病情的发 展，更无法治愈。,照料护理,二.用药原则,用药目标,用药原则 剂量滴定，以避免产生药物的急性副作用 尽可能以小剂量达到满意临床效果 避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率 个体化原则 进行抗帕金森病药物治疗时，特别是使用左旋多巴时不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征。,有效改善症状,提高工作能力,提高生活质量,提倡早期诊断，早期治疗,药 物 治 疗,具体治疗药

5、物 1.抗胆碱能药 2.金刚烷胺 3.复方左旋多巴制剂 4.多巴胺受体激动剂 5.MO-B抑制剂 6.COMT抑制剂,保护性治疗 症状性治疗,1.早期PD治疗(Hoehn-Yahr 级) 2.中期PD治疗(Hoehn-Yahr 级) 3.晚期PD治疗(Hoehn-Yahr 级),药物治疗策略,多巴胺神经元死亡 多巴胺递质的减少 多巴胺受体刺激的减少,神经保护等,外源性补充 内源性增多,外源性受体激动剂,分 期,0 期 无症状 1 期 单侧受累 1.5期 单侧躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻微双侧受累，后拉试验 可恢复 3 期 轻中度双侧受累，某种 姿势不稳，独立生活 4 期

6、 严重残疾，仍可独自行走 或站立 5 期 无帮助时只能坐轮或卧床,Hoehn-Yahr分期 平均病程 早期：1-2.5级 中晚期：3-5级,（一）.早期帕金森病的治疗,分为（1）非药物治疗：包括认识和了解疾病、补充营养、加强锻炼、坚定战胜疾病的信心以及社会和家人对患者的理解、关心与支持。 （2）药物治疗：包括疾病修饰治疗药物（目的是延缓疾病的进展主要包括单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂和多巴胺受体(DR)激动剂等）和症状性治疗药物。疾病修饰治疗药物除了可能的疾病修饰作用外，也具有改善症状的作用；症状性治疗药物除了能够明显改善疾病症状外，部分也兼有一定的疾病修饰作用。,1.首选药物原则,早发型

7、患者,在不伴有智能减退的情况下，可有如下选择：非麦角类DR激动剂；MAO-B抑制剂；金刚烷胺；复方左旋多巴；复方左旋多巴+儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)抑制剂。首选药物并非按照以上顺序，需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。若遵照美国、欧洲的治疗指南应首选方案、或；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案；若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案或；也可在小剂量应用方案、或时，同时小剂量联合应用方案。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用抗胆碱能药，如苯海索。,晚发型或有伴智能减退患者,一般首选复方左旋多巴治疗。随着症状的加重

8、，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗。尽量不应用抗胆碱能药物，尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用。,2.治疗药物-（1）.抗胆碱能药,苯海索(安坦) ：用法1-2 mg, 3次/d。 主要适用于伴有震颤的患者,无震颤的患者不推荐使用。对60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降，所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用；对60岁的患者最好不应用抗胆碱能药。狭角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。,（2）.金刚烷胺,用法: 50-100mg，2-3次/d，末次下午4时前。 对少动、强直、震颤均有改善作用，对改善异动症有帮助（

9、C级证据）。 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用 哺乳期妇女禁用。 副作用：意识模糊、幻觉、失眠、网状青斑、脚踝水肿等。,（3）.复方左旋多巴制剂,美多芭（苄 丝 肼左旋多巴 50/200）标准片 息 宁（卡比多巴左旋多巴 50/200）控释片 初始剂量62.5-125.0mg，2-3次/d，根据病情而逐渐增加剂量至疗效满意和不出现副作用的适宜剂量维持，餐前1h或餐后1.5h服用。 以往多主张尽可能推迟应用，因为早期应用会诱发异动症；现有证据提示早期应用小剂量(400 mg/d)并不增加异动症的发生。复方左旋多巴常释剂具有起效快的特点，而控释剂具有维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低

10、，在使用时，尤其是2种不同剂型转换时需加以注意。 活动性消化道溃疡慎用、狭角型青光眼、精神病患者禁用。,（4）.多巴胺受体（DR）激动剂,麦角类 溴隐亭(bromocriptin) 培高利特(pergolide) -二氢麦角隐亭(Cripar) 麦角乙脲(lisuride) 卡麦角林(cabergoline),非麦角类 吡贝地尔缓释剂(piribedil，泰舒达） 普拉克索 (pramipexole，森福罗） 罗匹尼罗(ropinirole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶透皮贴剂,药代动力学参数比较,目前大多推崇非麦角类DR激

11、动剂为首选药物，尤其用于早发型帕金森病患者病程初期。 因为这类长半衰期制剂能够避免对纹状体突触后膜产生“脉冲”样刺激，从而减少运动并发症的发生。 激动剂均应从小剂量开始，渐增剂量至获得满意疗效而不出现副作用为止。 副作用：与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。,麦角类 溴隐亭：初始剂量0.625mg,每日1次，每隔5d增加0.625mg，有效剂量3.75-15.00mg/d,分3次口服 -二氢麦角隐亭：初始剂量2.5mg,每日2次，每隔5d增加2.5mg，有效剂量30-50mg/d,分3次口服,

12、非麦角类 普拉克索 (森福罗）： 常释剂：初始剂量0.125mg，每日3次，（个别 易产生不良反应患者可改为1-2次）； 每周增加0.125mg，每日3次； 一般有效剂量0.50-0.75mg/d，分3次 口服，最大剂量4.5mg/d。 缓释剂：每日的剂量与常释剂相同，但为每日1次服用。 吡贝地尔缓释剂(泰舒达）： 初始剂量50mg，每日1次，(易产生副 反应患者可改为25mg，每日2次)； 第2周增至50mg，每日2次； 有效剂量150mg/d，分3次口服，最大 剂量250mg/d。,等效剂量转换：10:60:1:100,即将上市的非麦角类DR激动剂有：罗匹尼罗：初始剂量为0.25 mg，每

13、日3次，每周增加0. 75 mg至每日3 mg，一般有效剂量为每日39mg，分3次服用，最大日剂量为24 mg；罗替戈汀：初始剂量2 mg，每日1次，每周增加2 mg，一般有效剂量早期患者为每日68 mg，中晚期患者为816 mg。,麦角类 肺胸膜纤维化 心脏瓣膜病变,非麦角类 副作用与复方左旋多巴相似 症状波动和异动症发生率低 体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）发生率较高。,副作用,治疗前,麦角类治疗1年,麦角类治疗2年,转到普拉克索治疗,普拉克索治疗1年,*Oechsner M et al. Acta Neurol Scand 2000; 101: 283-28

14、5,（5）.单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂,司来吉兰 常释剂用法： 2.55mg，2次/d，早、中午服用 避免傍晚服用以免引起 失眠；可与VitE2000 IU合用。 口腔黏膜崩解剂用法：用量为1. 252.50 mg/d。吸收、作用、安全性 均好于司来 吉兰常释剂。 雷沙吉兰 国内未上市 用法：1mg，1次/d ，早晨服用 Zydis司来吉兰(口腔黏膜崩解剂) 国内未上市 用法：1.252.5mg/d， 吸收、作用、安全性优于司来吉兰 胃溃疡者慎用，禁与5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRI)合用 （氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、西酞普兰）,（6）.儿茶酚-氧化-甲基转移酶（COMT）

15、抑制剂,恩托卡朋(entacapone ) 每次100200 mg，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，与复方左旋多巴制剂同时服用，单用无效，可少于复方左旋多巴制剂服用次数。 托卡朋(tolcapone) 每次100mg，3次/d，最大剂量600mg/d，每天第1次与复方左旋多巴制剂制剂同时服用，之后间隔6h服用，可单独服用。 左旋多巴-卡比多巴-恩他卡朋复方制剂（Stalevo） 可能为最接近生理状态持续多巴胺受体刺激的左旋多巴给药 模，可能预防或延迟运动并发症的发生。但FIRST-STEP及STRIDE-PD研究提示早期应用并不能推迟运动并

16、发症且增加异动症发生的几率，目前尚存争议，有待进一步来验证。,副作用 腹泻、头痛、多汗、口干、丙氨酸氨基转移酶升高、腹痛、尿色变黄等 托卡朋可能导致肝功能损害，用药前3月须严密监测肝功能。,（二）.中晚期帕金森病的治疗,分为1运动并发症的治疗：运动并发症（症状波动和异动症）是帕金森病中晚期常见的症状，调整药物种类、剂量及服药次数可以改善症状，手术治疗如脑深部电刺激术(DBS)亦有疗效。 2姿势平衡障碍的治疗：姿势平衡障碍是帕金森病患者摔跤的最常见原因，易在变换体位如转身、起身和弯腰时发生，目前缺乏有效的治疗措施，调整药物剂量或添加药物偶尔奏效。主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或

17、拍拍子行走或跨越物体（真实的或假想的）等可能有益。必要时使用助行器甚至轮椅，做好防护。,1.运动并发症的治疗,分为（1）症状波动的治疗：症状波动主要包括剂末恶化、开-关现象 （2）异动症的治疗：又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。,症状波动的治疗,餐前1h 餐后1.5h服药 调整蛋白饮食,标准片换为控释片,总量不变，减少单剂量，增加次数 增加总量，单剂量不变，增加次数,复方左旋多巴,运动并发症的治疗,异动症的治疗,对剂峰异动症的处理方法为：减少每次复方左旋多巴的剂量；若患者是单用复方左旋多巴，可适当减少剂量，同时加用DR激动剂，或加用COMT抑制剂；加用金刚烷胺（C级证据）

18、；加用非典型抗精神病药如氯氮平；若使用复方左旋多巴控释剂，则应换用常释剂，避免控释剂的累积效应。,对双相异动症（包括剂初异动症和剂末异动症）的处理方法为：若在使用复方左旋多巴控释剂应换用常释剂，最好换用水溶剂，可以有效缓解剂初异动症；加用长半衰期的DR激动剂或延长左旋多巴血浆清除半衰期的COMT抑制剂，可以缓解剂末异动症，也可能有助于改善剂初异动症。微泵持续输注DR激动剂或左旋多巴甲酯或乙酯可以同时改善异动症和症状波动，目前正在试验口服制剂是否能达到同样效果。其他治疗异动症的药物如作用于基底节非DA能的腺苷A2A受体拮抗剂等治疗效果的相关临床试验正在开展。对晨起肌张力障碍的处理方法为：睡前加用

19、复方左旋多巴控释片或长效DR激动剂，或在起床前服用复方左旋多巴常释剂或水溶剂；对“开”期肌张力障碍的处理方法同剂峰异动症。手术治疗方式主要为DBS，可获裨益。,同时加用DAs 或COMT,DBS治疗,2.姿势平衡障碍的治疗,姿势步态障碍的治疗 变换体位（转身、起身、弯腰等）时易发生，PD摔跤最常见原因。 目前没有有效治疗，可尝试： 调整药物偶尔有效 主动调整身心 助行器、轮椅，作好防护,非运动症状的治疗, 非运动症状的治疗 精神障碍 自主神经功能障碍 睡眠障碍,首先排除药物原因，依次逐减或停用 按引起精神可能性由大到小：抗胆碱能药物金刚烷胺MAO-B抑制剂DR激动剂 症状仍存在，逐减左旋多巴剂量,减药PD症状加重 认知障碍与痴呆：石杉碱甲、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏； 幻觉和谵妄：氯氮平、喹硫平； 抑郁：SSRI类药、DR激动剂(普拉克索)； 易激惹状态：劳拉西泮、地西泮。,精神障碍的治疗,便秘： 增加饮水量、高纤维食 停用抗胆碱能药 药物：乳果糖、龙荟丸、大黄片、番泻 直立性低血压： 增加盐、水摄入 睡眠时抬高头位 穿弹力 不要卧位快速起来,泌尿障碍：