糖皮质激素的合理应用课件

1、糖皮质激素的合理应用,1,学习交流PPT,肯達爾 Edward Calvin Kendall (18861972) 美國Mayo Clinic,糖皮质激素的问世，开启了一个全新的治疗时代,賴希斯坦因 Tadeus Reichestein ( 18971996) 瑞士巴塞爾大學,亨奇 Philip Showalter Hench (18961965） 美國Mayo Clinic,糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上 具有里程碑意义,1950诺贝尔生理/医学奖,2,学习交流PPT,内 容,糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激

2、素在特殊人群中的使用,3,学习交流PPT,糖皮质激素来源, 天然的肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones),肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成 C 21甾体,属于类固醇激素 ( 甾体激素 ), 作为药物，人工合成的糖皮质激素，分为两类:,与天然结构类似的化合物 对天然产物进行改变结构的化合物,4,学习交流PPT,糖皮质激素分类 按合成激素的结构分类：,类似天然的糖皮质激素 氢化可的松（hydrocortisone，皮质醇）、可的松(cortisone， 考的松，皮质素) 人工合成并改变结构的糖皮质激素 泼尼松(prednisone，强的松) 泼尼松龙(prednisolo

3、ne,，强的松龙，氢化泼尼松) 甲基泼尼松龙(methylprednisolone，甲基强的松龙，甲强龙) 曲安西龙(triamcinolone，去炎松) 曲安奈德(triamcinolone acetonide,，曲安缩松) 地塞米松(dexamethasone,，氟美松) 倍他米松(betamethasone) 帕拉米松(paramethasone) 氟西奈德(fluocinolone acetonide，氟轻松，肤轻松）等,5,学习交流PPT,人工合成的糖皮质激素的特点, 与血浆皮质激素结合球蛋白(CBG)结合较少，游离部,分多, 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松，,如曲安西

4、龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松 强2、5、7倍, 在血浆和组织中的半衰期较长，作用较持久, 生物活性较天然糖皮质激素强，增强了抗炎或免疫抑制作用，减轻了水、钠潴留等不良反应,6,学习交流PPT,糖皮质激素分类, 按作用持续时间分类, 短效药物,氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时, 中效药物,泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时, 长效药物,地塞米松、倍他米松，作用时间为36-54小时, 按给药途径分类, 口服、注射、吸入、局部外用,7,学习交流PPT,内 容,糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应

5、 糖皮质激素在特殊人群中的使用,8,学习交流PPT,糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命, 影响糖、蛋白质、 脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能 糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制： 抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程 糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应,9,学习交流PPT,蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的糖皮质激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓， 影响儿童生长 脂肪

6、代谢 促进脂肪分解- 直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体 内总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,糖皮质激素的生理作用,10,学习交流PPT,水和电解质代谢 生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用 糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失 糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,肾上腺糖皮质激素的生理作用,11,学习交流PPT,糖皮质激素的药

7、理作用 抗炎作用 抑制感染性和非感染性炎性反应,减轻或防止急性炎症期的炎性渗出、水肿和炎症细胞浸润 减轻和防止炎症后期的纤维化、粘连及瘢痕形成,12,学习交流PPT,糖皮质激素的药理作用,免疫抑制作用, 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，减弱对抗原的反应, 抑制细胞介导的免疫反应和迟发性过敏反应, 减少T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞数目，降低免疫,球蛋白与细胞表面受体的结合能力, 抑制白介素的合成与释放，降低T淋巴细胞向淋巴母细胞,转化，抑制原发免疫反应的扩展,13,学习交流PPT,糖皮质激素的药理作用,免疫抑制作用, 抑制免疫复合物通过基底膜，减少补体成分及免疫球,蛋白浓度, 动物实验,小

8、剂量糖皮质激素主要抑制细胞免疫,大剂量糖皮质激素抑制B淋巴细胞转化成浆细胞，,减少抗体生成，干扰体液免疫、抑制细胞因子, 降低机体防御功能，可致感染扩散加重,14,学习交流PPT,糖皮质激素的药理作用,抗休克作用, 扩张血管，增强心肌收缩力, 降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，改善微循环, 稳定溶酶体膜，提高机体对细菌内毒素的耐受力,广泛应用于各种严重休克，特别是感染性休克的治疗,15,学习交流PPT,其他 刺激骨髓造血功能、使红细胞和血红蛋白含量增加 改变血细胞与基质细胞的相互作用，改变粒细胞在骨 髓与外周血的相对比例，使外周血粒细胞数增多 大剂量糖皮质激素可溶解淋巴细胞，减少淋巴细胞及

9、 嗜酸性粒细胞 大剂量糖皮质激素使血小板增多，提高纤维蛋白原浓度、缩短凝血时间 提高中枢神经系统兴奋性，出现欣快、激动、失眠； 可诱发精神失常，儿童服用大剂量时可发生惊厥 使胃酸和胃蛋白酶分泌增多、食欲增加、消化能力提 高，大剂量可诱发或加重消化道溃疡,糖皮质激素的药理作用,16,学习交流PPT,常用糖皮质激素的药理学特点,17,学习交流PPT,常用糖皮质激素药动学特性比较,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON

10、 period,24 Hour DayOFF period,中效激素甲泼尼松,18,学习交流PPT,常用糖皮质激素药动学特性比较,长效激素地塞米松,20 15 10 5 0,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,day,night,24 Hour period,24 Hour period,正常分泌,外源激素使用后,19,学习交流PPT,平衡有效性和安全性,长期大量用药,短效糖皮质激素,中效糖皮质激素,长效糖皮质激素,盐皮质激素活性,高血压 低血钾 水肿,肾上腺功能抑制 生长抑制,HPA 轴抑制,Y E S,肾上腺功能减退,生理替代治疗,其他激素无效,

11、短期治疗,20,学习交流PPT,甲泼尼龙（甲强龙）,有效性,安全性,水钠潴留作用小于 氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 5倍,可长期使用,泼尼松龙 x 1.25倍,肝功能不全,可安全使用,21,学习交流PPT,内 容,糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用,22,学习交流PPT,糖皮质激素类药物适应证, 自身免疫性疾病 过敏性疾病 器官移植 严重感染或炎性反应 预防炎性反应后遗症 抗休克 血液系统疾病, 内分泌性疾病 眼病 皮肤疾病 肾脏疾病 结节病

12、 脑水肿 特发性肺纤维化,23,学习交流PPT,2002年欧洲风湿病学会（EULAR）推荐激素剂量,Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Ann Rheum Dis, 2002, 61(8):718-722.,小 剂 量：7.5mg/d泼尼松等效剂量 中等剂量：7.5mg-30mg/d泼尼松等效剂量 高 剂 量：30mg-100mg/d泼尼松等效剂量 极高剂量：100mg/d泼尼松等效剂量 冲击疗法：250mg/d泼尼松等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天（5天）,24,学习交流PPT,大剂量糖皮质激素冲击疗法, 1970年，广泛应用于异体肾移

13、植患者，以抑制急,性排斥反应, 后应用于SLE或血管炎严重并发症 一般使用甲基强的松龙（MEP）, MEP 1g/d3d，临床反应可持续412周,25,学习交流PPT,CTD合并DAH胸部X相,CTD合并DAH胸部CT,26,学习交流PPT,：弥漫性出血性肺泡炎,27,学习交流PPT,DAH,A 支气管镜下正常隆突 C 血性肺泡灌洗液 HE300,B 支气管镜下隆突出血 D 肺组织活检 HE150,28,学习交流PPT,氯气中毒，治疗前,29,学习交流PPT,氯气中毒，甲强龙冲击治疗后5天,30,学习交流PPT,M，18，急性白血病化疗后IPA。抗真菌治疗2周，白细胞恢复。原有病灶缩小，出现两

14、肺间质性病变。加用激素治疗（甲泼尼龙40mg/d，3天后减量），抗真菌治疗不变,31,学习交流PPT,激素治疗2周（抗真菌治疗）,32,学习交流PPT,激素使用注意事项（I）, 剂量从足量开始, 长期使用后撤、停时逐渐减量, 长期用药应寻找最适合的最小维持量 出现反跳现象应及时处理, 密切监测糖皮质激素类药物的不良反应,33,学习交流PPT,激素使用的注意事项(II), 注意感染的发生, 定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并,进行眼科检查, 长期大剂量应用时，注意定期行双侧髋关节 X 线 片检查及骨密度测定，必要时行 MRI 检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松, 补充钙和维生素 D

15、，以防止骨质疏松和骨折的发生,34,学习交流PPT,内 容,糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用,35,学习交流PPT,糖皮质激素的禁忌症,绝对禁忌症,相对禁忌症, ,现正患有严重精神 病和癫痫 活动性消化性溃疡 病 新近胃肠吻合术 角膜溃疡 抗菌药不能控制的感染, ,糖尿病 严重高血压 结核 精神病史 银屑病,如果必须使用才能挽救病人生命时，可在积极治疗原发病，严密监测的基础上慎重使用,36,学习交流PPT,糖皮质激素长期治疗不良反应 Cushings： 糖尿病 高血压 高血脂 骨质疏松症,水/钠潴

16、留, 男性化 严重CNS疾患,37,学习交流PPT,糖皮质激素长期治疗不良反应, 消化道疾患 细菌感染 病毒感染, 肾上腺分泌不足 生长延缓 白内障, 动脉硬化,Ann Med Int (1994); 145:S2 5-10,38,学习交流PPT,GCs不良反应严重程度分类,危及生命 免疫抑制导致感染 消化道出血,轻度 皮肤 Cushings综合征 精神症状,器官受损 骨质疏松、坏死 高血压 糖尿病 青光眼,39,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,40,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(2)心血管系统,41,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(3) 糖

17、尿病,42,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(4) 免疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR，GC与R结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解 广泛抑制细胞因子和抗体合成 嗜酸细胞凋亡,43,学习交流PPT,GCs主要副作用的发生机理(5)消化道出血,GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重 GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大出血,44,学习交流PPT,GCs引起的副作用与服用剂量的关系,Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲强龙，5例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者

18、无一例发生骨坏死。 (Eur J Neurology, 2006: 13(8): 857-61),45,学习交流PPT,GCs引起的副作用与服用剂量的关系,据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中，有高血压者282例，占70.5%. 其中： 281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有高血压 58例 每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者, 41例（70.7%）发生高血压 而59例每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者50例（84.7%）发生高血压。 (Rheumatology, 2008 47(1):

19、 72-75),46,学习交流PPT,关于喷雾吸入GCs的副作用,文献报告： 每日吸入 GCs 量 1.5mg 同样会出现全身副作用 B. Lipworth, Arch. Int Med, 1999,47,学习交流PPT,内 容,糖皮质激素来源及分类 糖皮质激素的生理、药理作用 糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的禁忌症、不良反应 糖皮质激素在特殊人群中的使用,48,学习交流PPT,糖皮质激素类药物-老年患者用药, 警惕高血压, 警惕糖尿病, 警惕更年期后女性骨质疏松加重,49,学习交流PPT,糖皮质激素类药物-儿童用药, 全身用药，须十分慎重，可抑制患儿生长和发育，长期服用发生骨质疏松症、股骨

20、头缺血性坏死、青光眼、白内障的危险性增加, 采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞米松) 口服中效制剂隔日疗法可减轻对生长的抑制作用 须密切观察不良反应, 对于有肾上腺皮质功能减退患儿的治疗，激素用量应根据体表面积而定，如果按体重计算则易发生过量，尤其是婴幼儿和矮小或肥胖的患儿, 局部用药, 吸入型糖皮质激素, 布地奈德批准用于儿童、孕妇（B）, 正确使用吸入装置，保证剂量准确 吸入后漱口并吐出,50,学习交流PPT,全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药,药物名称,人类数据,美国-FDA危险分级,氢化(可的 松),有致畸危险 可使用,D (1-3月),C,轻微致畸和毒性作用，但用药的 益处

21、远大于危险性，应权衡利弊,泼尼松(龙) 有致畸危险,可使用,D,(1-3月),C,广泛使用,有轻微致畸作用,地塞米松,有致畸危险 可使用,D (1-3月),C,孕妇益处远大于胎儿危险， 目前尚无资料证明存在危险 性,甲泼尼龙,无资料,51,学习交流PPT,全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药, 现有资料显示，激素类药物在妊娠最初3个月时用药的安全性存,在争论，临床研究结果有矛盾, 有荟萃分析显示全身用药可导致少量但与用药明显相关的口,腔裂发生, 虽然存在可疑致畸危险性，但应考虑孕妇疾病状态，权衡孕妇和,胎儿利弊用药, 正常人群口腔裂的发生率低：1/1000，, 发生率略有增加，对整体畸形发生率影响很小 妊娠12周后上颚发育结束，之后用药是安全的,上述信息来自国外资料，有危险性，但危险性较小，应权衡利弊使用,52,学习交流PPT,全身用糖皮质激素类药物-妊娠期用药, 氢化可的松, 透过胎盘比例小：10%-15