骨髓增殖性肿瘤患者的基因突变检测 已进入临床时代

1、 3 8 8 自鱼堑：鲞墨壅! ! ! ! 笙! 旦箜丝鲞箜! 塑! ! 塑型丛生! ! ! 坐堕鱼! ：Y 里吐! 坐垫! ! 垃! ! ! ! ! ! 尘：型! 型! 骨髓增殖性肿瘤患者的基因突变检测： 已进入临床时代? 肖志坚 【摘要1 随着第二代测序技术在临床的应用，骨髓增殖性肿瘤( M P N ) 患者的基因突变谱系得以 被揭示，J A K 2 、M P L 和C A L R 基因突变已被列入新近修订的诊断标准，基因突变的预后意义也日渐明确， 因此，应将基因突变检测纳入M P N 患者的诊疗常规。 【关键词】骨髓增殖性肿瘤；基因突变；诊断；预后 M u t a t i o n a l

2、p r o f i l i n gi np a t i e n t sw i t hm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s ：r e a d yf o re v e r y d a yu s e i nt h e c l i n i c ? X i a oZ h i j i a n I n s t i t u t eo fH e m a t o l o g ya n dH o s p i t a lo fB l o o dD i s e a s e 5 C h i 凡e s eAc a d e m eo fM e d i c 矗

3、 S c i e n c e s & P e k i n gU n i o nM e d i c a lC o l l e g e ，t h eS t a t eK e yL a b o r a t o r yo fE x p e r i m e n t a lH e m a t o l o g Y , r i o m j i n 3 0 0 0 2 0 , C h i n a C o r r e s p o n d i n ga u t h o r ：X i a oZ h q i a n ，E m a i hz j x i a o h o t m a i l c o m 【A b s t r

4、 a c t 】T h en o v e ls e c o n do rn e x t g e n e r a t i o ns e q u e n c i n g ( N G S ) t e c h n i q u ee n a b l e sc o m D r e h e n s i v e m u t a t i o n a lp r o f i l i n ga n a l y s i si np a t i e n t sw i t hm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s ( M P N ) A K 2 M P La

5、 n dC A L Rg e n e m u t a t i o n sa r es u c c e s s f u l l yi n t r o d u c e di n t od i a g n o s t i cp r a c t i c e ， m u t a t i o n si ng e n e sm a vi m p a c to u t c o m e ss u c h a ss u r v i v a la n dr i s ko fl e u k e m i ct r a n s f o r m a t i o n ，t h e r e f o r e p a t i e

6、n t sw i t hs u s p e c t e dM P N ， K e yw o r d s M y e I o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s ；G e n em u t a t i o n ；D i a g n o s i s ； 1 9 5 1 年W i l l i a mD a m e s h e k 首次提出骨髓增殖性 疾病( N P D ) ，包括慢性粒细胞白血病( C M L ) 、真性红 细胞增多症( P V ) 、原发性血小板增多症( E T ) 和原发 性骨髓纤维化( P M F ) 。世界卫生组织( W H

7、O ) 髓系肿瘤 分类( 2 0 0 8 ) 将M P D 更改为骨髓增殖性肿瘤( M P N ) 。 其中P V 、E T 和P M F 被称为b c r a b 一M P N 。在过去的 近半个世纪，b c r a b lM P N 几乎是一个被血液学界遗 忘的角落，自2 0 0 5 年发现约9 5 的P V 、约6 0 名的E T 和P M F 患者有J A K 2V 6 17 F 突变以来，特别是近年随 着第二代测序技术在临床的推广应用，M P N 患者基因 突变谱系得以被揭示，为b c r - a b l 一M P N 的诊断、预后 和治疗策略制定提供了全新的分子标志 1 - 引。

8、1 M P N 患者的基因突变谱系 2 0 0 5 年研究发现约9 5 的P V 、约6 0 的E T 和 P M F 患者有J A K 2V 6 17 F 突变，随后又证实约2 的 D O I ：1 0 3 7 6 0 c m a i i s s n 1 0 0 9 9 9 2 1 2 0 1 5 0 7 0 0 2 基金项目：国家自然科学基金( 8 1 2 7 0 5 8 5 ) ；天津市自然科学基金 重点王贝目【1 2 J C Z D J C 2 3 9 0 0 ) ；卫生公益性行业科研专项经费项目 ( 2 0 1 2 0 2 0 1 7 ) 作者单位：3 0 0 0 2 0 天津，中国

9、医学科学院北京协和医学院血液 学研究所血液病医院实验血液学同家重点实验室 通信作者：肖志坚，E m a i l ：z i x i a r 固h o t m a l l c o m 专论 J A K 2V 6 17 F 突变阴性P V 患者有O A K 2 第1 2 外显子 异常( 突变、缺失或插入) ，约8 名的E T 和P M F 患者 有M P LW 5 15 L 、W 5 15 K 、W 5 15 A 和W 5 15 N 突变 1 - 3 1 。 2 0 13 年l2 月2 个研究组1 4 53 同时报道在无J A K 2 和M P L 突变 J A K 2 M P L 的E T 和P

10、M F 患者中发现 有C A L R 基因突变。8 9 6 例M P N 患者中，P V ( 3 8 2 例) 、 E T ( 3 11 例) 和P M F ( 2 0 3 例) 患者的C A L R 基因突变 检出率分别为0 、2 5 名和3 5 ，由于C A L R 基因突变仅 见于J A K 2 M P L 的E T 和P M F 患者，进而又增加了 2 11 例J A K 2 M P L 一的E T 和P M F 患者C A R L 基因突变 分析，在这组ll0 7 例M P N 患者中，J A K 2 M P L 的E T ( 2 8 9 例) 和P M F ( 1 2 0 例) 患

11、者C A R L 基因突变检出 率分别为6 7 和8 8 名。2 5 4 例急性髓系白血病 ( A M L ) 、7 3 例骨髓增生异常综合征( M D S ) 、6 4 例慢性 粒单核细胞白血病( C M M L ) 和4 5 例C M L 患者均无 C A L R 基因突变。在另一研究中，2 5 8 例P V P o s t P VM F 和2 5 3 例J A K 2 M P L + E T P M F P o s t E TM F 患者中 无C A L R 基因突变，J A K 2 M P L 一的E T ( 112 侧) 、P M F ( 3 2 例) 和P o s t E TM F

12、 ( 14 例) 患者的C A L R 基因突 变率分别为7 l 、5 6 名和8 6 名，在难治性贫血伴环形 铁粒幼细胞伴血小板显著增多( R A R S T ) ( 6 例) 、C M L 万方数据 自鱼堑：鲞里堕! ! ! i 笙! 旦箜丝鲞笙! 塑唑! 趔堕堡! ! ! 业! 鱼垦! 竺P ! ! 塑墨也! Y ! Q ! ! ! ! ! ：! 兰! 塑! ：! 3 8 9 ( 2 8 例) 、A M L ( 4 8 例) 、系统性肥大细胞增多症 ( 1l4 例) 、淋系肿瘤( 2 8 7 例) 、实体瘤( 5 0 2 例) 患 者和健康对照者( 5 5 0 名) 中未检测出C A R

13、 L 基因突 变，但发现M D S ( 12 0 例) 、C M M L ( 3 3 例) 、a C M L ( 2 9 例) 患者的C A R L 基因检出率分别为8 3 、3 0 和3 , 4 。随后发表的另几项研究进一步证实了上述 发现。 因此，现今研究已证实，约9 7 名9 9 的P V 患者 有J A K 2V 6 17 F 或J A K 2 第12 外显子突变，约8 0 9 0 名的E 丁和P M F 患者有J A K 2v 6 l7 F 、M P L 或C A R L 基 因突变。除以上这些基因突变外，M P N 患者其他较少 见的基因突变还有T E T 2 、A S X L I

14、 、D N M T 3 A 、E Z H 2 和 I D H l 2 等 3 J ，约9 0 名的M P N 患者至少存在一个基因 突变，可为患者诊断提供克隆性标志。 2 修订的M P N 诊断标准 由于J A K 2 基因突变的发现，W H O ( 2 0 0 8 ) M P N 诊 断标准中将“存在J A K 2V 6 17 F 突变或其他功能类似 的突变例如J A K 2 外显子1 2 突变”列为“主要标准” 之一6 _ 。近期研究证实J A K 2V 6 17 F 、M P L 或C A R L 基因 突变对M P N 患者来说相对具有特异性，因此，W H O ( 2 0 1 4 )

15、M P N 修订建议标准 ：中增加了这些基因突变 在M P N 诊断中的权重。 2 1P V 诊断标准 红细胞增多的判断指标在国际P V 研究组 ( P V S G ) 的标准中为红细胞容积( R C M ) 增高( 5 1 C r 标 记红细胞法，男性3 6m k g ，女性3 2m k g ) ， 由于R C M 测定需要使用核素且耗时，因此，现今P V 的 诊断基本废弃了这一指标。在英国血液学标准委员会 ( B C S H ) 标准中采用红细胞比容( H C T ) ( 男性 0 ，5 2 ， 女性 0 4 8 ) ，而W H O ( 2 0 0 8 ) 则采用血红蛋白( H b ) 值

16、( 男性H b l 8 5g L ，女性H b 16 5g L ) ，最近 一项国际多中心研究纳入3 9 7 例按W H O ( 2 0 0 8 ) 标准 主要标准中的“J A K 2V 6 17 F 阳性或其他功能相似的 突变如J A K 2 第l2 外显子突变”和次要标准中“骨髓 活组织检查示按患者年龄来说为高度增生，三系生长 ( 全髓造血) 以红系、粒系和巨核细胞增生为主”患 者，其中14 0 例( 3 5 ) 患者为男性H b l8 5g L ( 范围l6 0 18 4g L ) 或女性H b 0 ，5 2 及女性 0 4 8 ，则仍有 5 9 例( 15 ) 符合m P V 。据此，

17、在W H O ( 2 0 0 8 ) 诊断标 准的基础上提出的2 0 1 4 年修订建议标准为，主要标 准：( 1 ) H b 16 5g L ( 男性) 、 16 0g L ( 女 性) ，或H C T 4 9 ( 男性) 、 4 8 ( 女性) 。( 2 ) 骨 髓活组织检查示三系增生伴多形性巨核细胞。( 3 ) 有 J A K 2 突变。次要标准：血清促红细胞生成素( E P O ) 水 平低于正常参考值水平。P v 的诊断需符合3 条主要 标准或第l 、2 条主要标准和次要标准。 2 2E T 诊断标准 现今的研究已证实，8 0 是9 0 岩的E 丁患者有 J A K 2V 6 17

18、F 、C A L R 或M P L 基因突变。在新近建议的 W H O ( 2 0 14 ) 修订的E T 诊断标准中用“有J A K 2 、M P L 和C A L R 突变”取代了“有J A K 2 突变”。W H O ( 2 0 14 ) 修订的建议标准为，主要标准：( 1 ) 血小板计数 4 5 0 10 9 L 。( 2 ) 巨核细胞高度增生，主要呈大型的 成熟巨核细胞。( 3 ) 不能满足P V 、C M L ( b c r a b l 融合 基因阴性) 、慢性特发性骨髓纤维化、M D S ( 无粒系和 红系病态造血) 或其他髓系肿瘤的W H O 诊断标准。 ( 4 ) 有J A

19、K 2 、M P L 或C A L R 突变。次要标准：有克隆性 标志( 如克隆性染色体核型异常) 或无继发性血细胞 增多症证据。E T 的诊断需符合4 条主要标准或前3 条主要标准和次要标准。 2 3P M F 诊断标准 由于8 0 9 0 的P M F 患者有J A K 2V 6 17 F 、 C A L R 或M P L 基因突变，因此，已有研究建议将P M F 主 要诊断标准中第3 条修订为“有J A K 2 、C A L R 或M P L 突变”，在次要诊断标准中增加“有克隆性标志( 如 异常染色体核型) 或无反应性骨髓纤维化证据”。在 W H O ( 2 0 0 8 ) 诊断标准的

20、基础上提出的2 0 1 4 年修订建 议标准为，主要标准：( 1 ) 有巨核细胞增生和异型巨 核细胞，常伴有网状纤维或胶原纤维，或无显著的网 状纤维增多( H F 1 ) ，巨核细胞改变必须伴有以粒 细胞增生且常有以红系造血减低为特征的骨髓增生 程度增高。( 2 ) 不能满足P V 、C M L ( b c r 、a b l 融合基因 阴性) 、M D S ( 无粒系和红系病态造血) 或其他髓系肿 瘤的W H O 诊断标准。( 3 ) 有J A K 2 、C A L R 或M P L 突变。 次要标准：( 1 ) 有一个克隆性标志( 如克隆性染色体 核型异常) 或无继发性骨髓纤维化证据。( 2

21、 ) 贫血或 可触及的脾脏大。( 3 ) 幼粒幼红血象或血清乳酸脱氢 酶水平增高。P M F 的诊断需符合3 条主要标准或第 1 、2 条主要标准和所有次要标准。 3 基因突变的临床和预后意义 J A K 2V 6 17 F 突变负荷越高，患者年龄越大，H b 和 白细胞计数越高，血小板计数越低，脾大和皮肤瘙痒 也越明显。随着J A K 2V 6 17 F 突变负荷增高，P V 和E T 患者发生血栓和P o s t E T P v 骨髓纤维化的概率显著 增高。 万方数据 3 9 0 。 臼些叠：塑里鳖! ! ! ! 笙! 旦箜丝鲞笙! 塑! 型塑尘丛坠! ! ! 竺垒鱼生Y 坐P ! ! 翌

22、! ! ! ! 垃! Q ! ! ! ! 丛丝! 堕! ! 对于E T 患者，C A L R 基因突变患者与J A K 2V 6 17 F + 患者相比，具有以下特征：较年轻，男性居多，血小板 计数较高，白细胞计数和H b 水平较低，转化为P V 的 概率较低，但二者在总体生存期( O S ) 、P o s t E T 骨髓 纤维化和白血病转化方面无差异。E T 患者血栓发生 率按J A K 2V 6 17C A L R M P L 一、C A L R + 、M P L + 、J A K 2V 6 17 + 递增 8 。1 4 。 对于P M F 患者，C A L R 基因突变患者与J A K

23、 2 V 6 17 F + 和J A K 2V 6 17 一C A L R M P L 一患者相比，具有以 下特征：较年轻，血小板计数和H b 水平较高，主要集 中在国际预后评分系统( I P S S ) 动态I P S S 加强版 ( D I P S S p l u s ) 较低危组。C A L R 基因突变患者与J A K 2 V 6 17 F + 患者相比血栓发生率较低。意大利一研究组将 J A K 2 、C A L R 和M P L 基因突变与I P S S 预后参数结合，提 出了一个P M F 新预后积分系统。1 z 。：有体质性症状 在 确诊P M F 此前1 年内体质量下降10

24、和( 或) 不能 解释的发热或重度盗汗持续超过1 个月 、外周血原 始细胞比例 0 0 1 、H b 6 5 岁、白细胞计数 2 5 1 0 ，L 和M P L + 或无J A K 2 、C A L R 和M P L 基因突变各计2 分， 将患者分为极低危( 0 分) 、低危( 1 分) 、中危( 2 分 或3 分) 、高危( 4 分或5 分) 和极高危( 6 分或以上) 五组。我们在3 5 7 例P M F 患者中证实该预后积分系统 对患者的预后效应高于I P S S 系统( 未发表资料) 。 其他关于基因突变的研究现阶段主要集中在 P M F 。E Z H 2 、A S X L l 和S

25、R S F 2 基因突变是P M F 患者0 S 的独立预后因素，E Z H 2 、A S X L I 、S R S F 2 和I D H 基因突变 是P M F 患者无白血病生存( L F S ) 的独立预后因素。将 患者按E Z H 2 、A S X L I 、S R S F 2 和I D H 基因突变情况分为 分子高危组( 至少有1 个基因突变) 和分子低危组 ( 无突变) ，O S 分别为8 1 个月( 6 1 9 9 9 5 个月) 和 14 8 个月( 5 2 5 2 4 3 2 个月) ，L F S 分别为12 9 个月 ( 9 0 16 8 个月) 和3 2 3 个月( 19

26、4 4 5 2 个月) 1 2 。 该分组在C O M F O R T I I 入组患者中得到了进一步验证。 4 J A K 2 抑制剂的临床应用 以C M L 致病基因b c r a b l 为靶标的酪氨酸激酶抑 制剂已使C M L 成为了一种慢性病，J A K 2V 6 17 F 突变 的发现自然就催生了J A K 2 抑制剂的研发1 5 。 2 0 10 年首次报道芦可替尼( r u x o l i t i n i b ) 对骨 髓纤维化患者有效。2 个大系列的期临床试验 C O M F O R T I 和C O M F O R T 进一步肯定了芦可替尼在 缩脾和改善骨髓纤维化相关症状方

27、面的疗效，而且证 实芦可替尼与现有常规骨髓纤维化治疗药物相比，可 显著延长患者的0 S 。2 0 l1 年1 1 月美国食品与药品 监督管理局( F D A ) 批准芦可替尼用于I P S S 中危2 和 高危组患者的治疗。一项包括中国( 6 3 例) 、韩国、日 本等的国际多中心期临床试验结果基本与 C O M F O R T I 和C O M F O R T 一相似1 。英国骨髓纤维化 研究和诊治指南( 2 0 1 4 ) 推荐骨髓纤维化患者治疗在 以下情况时首选芦可替尼：( 1 ) 症状性脾脏大；( 2 ) 影 响生活质量的骨髓纤维化相关症状；( 3 ) 骨髓纤维化 导致的肝脏大和门脉高

28、压。治疗前有贫血和血小板计 数减少( 5 0 1 0 9 L 不宜使用) 患者推荐起始剂量为 5m g ，2 次d 。芦可替尼最常见的血液学不良反应为 3 4 级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但 极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加 用E P O 或达那唑。停药应在7 1 0d 内逐渐减停，应 避免突然停药，停药过程中推荐加用泼尼松( 2 0 3 0m g ) 。 一项国际、随机、开放标签、多中心期l 艋床试 验17 纳入依赖静脉放血治疗伴有脾脏大的P V 患者， 随机接受芦可替尼( 110 例，起始剂量10m g ，2 次d ) 或标准治疗( 1 12 例，医师根据情况选用

29、羟基脲、干 扰素、阿拉格雷、来那度胺、沙利度胺或不予任何治 疗) ，3 2 周时芦可替尼组和标准治疗组患者的H C T 控 制率( 4 5 ) 分别为6 0 名和2 0 ，脾脏容积减少 3 5 名的比例分别为3 8 和1 名，完全血液学缓解率分 别为2 4 和9 ，症状减少5 0 名的比例分别为4 9 和5 名。据此结果，2 0 14 年12 月芦可替尼被美国F D A 批准用于羟基脲疗效不佳或不能耐受的P V 患者的治 疗，推荐起始剂量为1 0m g ，2 次d ，根据H b 水平和 血小板计数调整剂量。 5 结语 随着第二代测序技术在临床的推广应用，使得 M P N 患者的基因突变谱系得以

30、被揭示，基因突变分析 已改变了M P N 的诊断标准和预后积分系统。J A K 2 抑 制剂芦可替尼的上市不仅显著延长了患者的0 S ，而 且使显著改善M P N 相关症状成为可能，这些均为下一 步M P N 精准医疗的开展奠定了基础。 参考文献 1 肖志坚骨髓增殖性肿瘤和骨髓增生异常综合征骨髓增殖性 肿瘤：开启分子诊断新时代 J 中华血液学杂志，2 0 1 4 ，3 5 ( 5 ) ：3 8 5 3 8 6 2 C a z z o l aM ， K r a l o v i ( 、sR F r f mJ a n I 】sk i n a s e2t oc a r e t i c u l i n

31、：t h e c l i n i c a l l yr e l e v a n tg e n n m i cl a n d s c a p eo fm y e l 叩m l i k m “v en e o p l a s m s J B l o o d ，2 0 1 4 1 2 3 ( 2 4 ) ：3 7 1 4 3 7 1 9 3 R a m p a lR ，l , e v i n eR L Ap r i m e rf “g e n f ，m i ( a n de p i g e n o m k a l t e r a t i o n si nt h em y e l o p r o l

32、i f e r a t i v en e o p l a s m s J B e s tP r a e tR e s C l i nH a e m a t 0 1 ，2 0 1 4 。2 7 ( 2 ) ：8 3 9 3 万方数据 I 。 堕丛：进里垣! ! ! j 笙! 旦笙丝鲞笙! 塑地! ! ! 型丛生型! ! 型! 量! 生竺P 丛坐! ! 且! ! ! Q ! ! ! ! ! ：丝! 盟! ：! l4jK l a m p f lT ，G i s s l i n g e rH ，H a r u l y u n y a nA S ，P Ia 1 S o m a t i cm n t a

33、t i o n s o fc a l r e t i e u l i ni nm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m s J NE n g lJM e d ， 2 0 1 3 ，3 6 9 ( 2 5 ) ：2 3 7 9 2 3 9 0 15JN a n g a l i aJ ，M a s s i eC E ，B a x t e rE J ，e ta 1 S o m a t i cC A L Rm u t a t i o n si n m y e l o p r o l i f e r a l i v en e o p l a s

34、 m sw i t hn o n m u t a t e dJ A K 2 【JJ NE n g lj M e t l 2 0 1 3 3 6 9 ( 2 5 ) ：2 3 9 l 一2 4 0 5 6jV a r d i m a nJ W ，T h i e l eJ ，A r b e rD A ，e la 1 T h e2 0 0 8r e v i s i o no ft h e W o r h tH e a h hO r g a n i z a t i o n( W H O )c l a s s i f i , a l i o no fm y e l o i d n e o p l a s

35、 m sa n da c u l el e u k e m i a ：r a t i o n a l ea n di m p o r t a n tc h a n g e slJj B l o o d 2 0 0 9 ，l1 4 ( 5 ) ：9 3 7 9 5 1 7 T e f f e r iA ，r h i e l eJ ，V a n n u t t h iA M ，e la 1 A no v e r v i e wO i lC A I ，Ra n d C S F 3 Rm u l a t i o n sa n dap r o p o s a lf o rr e v i s i o no

36、 fW H Od i a g n o s t i c c r i t e r i af o rm y e l o p r o l i f e r a t i v en e o p l a s m slJ L e u k e m i a ，2 0 14 ，2 8 ( 7 ) ：1 4 0 7 1 4 1 3 8 r e f f e r iA ，1 a s h o T L ，F i n k e C M ，e ta 1 C A L Rv sJ A K 2v sM P L m u t a t e do rt r i p l e n e g a t i v em y e l o f i b r o s

37、i s ： e l i n i e a l ， c y t o g e n e t i ea n d m o l e c u l a rc o m p a r i s o n slJj L e u k e m i a ，2 0 1 4 ，2 8 ( 7 ) ：1 4 7 2 1 4 7 7 9 l , iB ，X uJ ，W a n gJ ，G a l eR P ，e ta 1 C a l r e t i ( u l i nm u t a t i o n si n C h i n e s ew i t hp r i m a r ym y e l o f i b r o s i s J H a

38、e m a t o l o g i e a ，2 0 1 4 ，9 9 ( 1 1 ) ：1 6 9 7 一1 7 0 0 1 0 I , u n d b m gP K a r ( mA ，N i e n h o l dR ，e ta 1 C h m a le v o l u t i o na n d c l i n i c a lC O l1 e l a t e s o fs o m a t h r o u t a t i o n si n m y e l a p r o l i f e r a l i v e n F ( ) p l a s m s J B l o o d ，2 0 1 4

39、 ，1 2 3 ( 1 4 ) ：2 2 2 0 2 2 2 8 11 R u m iE ，P i e t r aI ) ，P a s c u t t oC ，e la 1 C l i n i ( - a le l f e ( lo fd r i v e r 本刊常用缩写词汇 3 9 1 m u t a t i o n so f J A K 2 ，C A L R ，o r M P L i np r i m a r y m y e l o f i b r o s i s 【J j B l o o d ，2 0 1 4 1 2 4 ( 7 ) ：】0 6 2 1 0 6 9 11 2jR u m

40、iE ，P i e t r aD ，F e r r e t t iV ，e ta 1 J A K 2M rC A L Rm u t a t i o ns t a t u s d e f i n e ss u b t y p e so fe s s e n t i a lt h m m h ( 】P y t h e m i aw i t hs u b s t a n t i a l l y d i f f e r e n te l i n i ( - a lc o u r s ea n do u t c o m e s j B l o o d ，2 0 1 4 ，】2 3 ( 1 0 ) ： 1

41、 5 4 4 1 5 5 1 1 3 G u g l i e l m e l l iP ，B i a m o n t eF ，R o h m n oc ，e ta 1 I m p a c to fm u t a t i o n a l s l a t u so no u t c o m e si nm y e h l f i b r o s i sp a t i e n t st r e a t e dw i t hr u x o l i t i n i bi n t h e C O M F O R T ，s t u d y J B l o o d ，2 0 1 4 ，1 2 3 ( 1 4

42、) ：2 1 5 7 2 1 6 0 1 4 G u g l i e l m e l l iP ，L a s h oT L ，R o t u n n oG ，e ta 1 T h en u m b e ro f p r o g n o s t i c a l l y d e t r i m e n t a lm u t a t i o n sa n d p r o g n o s i s i n p r i m a r y m y e t o f i b r o s i s ：a ni n t e r n a t i o n a ls t u d yo f7 9 7p a t i e n t

43、slJJ L e u k e m i a ， 2 0 1 4 2 8 ( 9 ) ：1 8 0 4 1 8 1 0 1 5 十静雅，徐泽锋，肖志坚R u x o l i t i n i b 治疗骨髓纤维化的研究进展 J 剐际输血及血液学杂志。2 0 1 3 ，3 6 ( 3 ) ：2 4 7 2 5 0 1 6 J u n g C W ，S h i hL Y ，X i a o z ，e ta 1 E f f i c a c ya n ds a f e t yo f r u x o l i t i n i b i n A s i a np a t i e n t sw i t hm y e l

44、o f i b r o s i s J L e u kL y m p h o m a ，2 0 1 4 ：1 - 8 1E p u ba h e a do f p r i n tJ 17 V a n n u e c h iA M ，K i l a d j i a nJ J ，G r i e s s h a m m e rM ，e ta 1 R u x o l i t i n i b v e r s u ss t a n d a r dt h e r a p yf o rt h et r e a t m e n lo fp o l y c y t h e m i av e r alJj N E n g lJ M e d ，2 0 1 5 ，3 7 2 ( 5 ) ：4 2