工艺验证新版GMP附录课件

1、工艺验证 2015年11月,一、一般要求和工艺验证,工艺验证的定义,工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。（中国GMP附录） 收集并评估从设计研发一直到商业化生产阶段的数据，并用这些数据科学的证明该工艺有能力持续稳定地生产出优质产品。(FDA2011工艺验证指南） 书面化的证据，证明工艺在设定参数范围内能有效稳定地运行并生产出符合预定质量标准和质量特性药品的验证。(EU GMP) 规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。（PIC/S 2001）,共同的三点,证明和证据，即有记录的书面证据，或科学证据验证方案和报告。 有预先设

2、定的工艺和工艺参数（工艺理解）。 生命周期内（设计研发到商业化生产）始终符合预定用途疗效和注册要求，即药品疗效、安全性和质量标准的一致性。,GMP对工艺验证的要求,第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。,GMP对工艺验证的要求,第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标： （一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合 预定用途和本规范要求； （二）安装确认应当证明厂房、设施、设备的建造和安 装符 合设计标准； （三）运行确认应当证明厂房、设

3、施、设备的运行符合 设计标准； （四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作 方法和工艺条件下能够持续符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺 参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。,GMP对工艺验证的要求,第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。 理解： 1.商业化生产工艺应该在规定的原辅料、规定的包装材料、规定的设备、规定的批量、规定的生产环境、规定的工艺、规定的检验方法、规定的人员条件下生产。 2. 生产工艺具有重现性、稳定性、可控性。

4、 3.目标：保持持续的验证状态，能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。,GMP对工艺验证的要求,第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。 第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。,为什么工艺验证,因为有法规要求，监管机构（CFDA）要求工艺验证。 因为验证的工艺能更好地保证产品的质量。 不能对产品进行

5、100%检测，并且挑选出所有的次品和废品 因为验证的工艺能够保证持续稳定地生产 不是为监管机构 ，不仅为产品质量，而是为生产商自身：持续的，可靠的，拥有竞争力的，高盈利的生产。,什么时候工艺验证？,首次验证，当引入新的产品 变更后的验证： 当现有的产品，现有工艺从一个生产线、生产车间或工厂转移到其它的生产线，生产车间或工厂时-技术转移 当产品批量发生变更时 当关键工艺变更，关键工艺参数变更，关键设备等等变更 是否需要工艺验证： 应建立在对产品和工艺进行基于风险，基于科学的系统和综合评估之上！ 应建立在法规要求上（CDE变更技术指南）！,工艺验证流程：工艺验证的生命周期,1.工艺设计 设计，研发

6、和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定,工艺验证流程：工艺验证的生命周期,2.工艺确认 调试和确认厂房、设备、公用设施，人员培训 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评估,工艺验证流程：工艺验证的生命周期,3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析和评估 再验证和后续确认 工艺验证应在足够的设计，研发和放大后，才能成功进行,产品和工艺的控制策略关键,控制策略Control Strategy(CS) 基于当前对产品和工艺的了解，为确保工艺性能和产品质量而计划进行的一系列控制。这些控制可包括与原料药以及药物制剂的

7、材料和组分相关的参数和属性，设施和设备运行条件，过程控制，成品质量标准，以及相关的监测和控制方法与频率 控制策略与控制能力 产品和工艺的控制策略是工艺验证的基础！ 工艺验证，在本质上是验证产品和工艺的控制策略，和对工艺的控制能力！ 产品和工艺的控制策略（即产品/工艺知识和理解）是工艺验证的必要条件，但不是充分条件。成功的实施控制策略（即达到工艺控制能力）是另一必要条件！,工艺研发：建立产品和工艺的控制策略,产品和工艺控制策略的研究和开发解决以下问题： 产品质量属性：产品有效和患者安全必然要求的，需要进行控制 关键点：建立患者需求和产品质量属性之间的关联关系 2.如何测量产品质量属性（什么测量方

8、法）？ 3.什么产品规格和质量标准需要进行控制（什么质量标准）？ 4.什么工艺参数需要进行控制？ 关键点：建立产品质量属性和工艺参数之间的关联关系 5.对于每项工艺参数应控制到什么程度（研究，开发，并确定工艺参数可运行范围） 6.如何将每项工艺参数控制在其被要求的“运行范围”之内（如何达到控制） 关键点：建立工艺参数与工艺设备，工程控制，监测与操作规程之间的关联关系 确定关键质量属性和关键工艺参数 产品、工艺和设备之间的关联是建立控制策略和达到工艺控制的基本知识和重要基础,关键质量属性与关键工艺参数关键,关键质量属性 Critical Quality Attribute(CQA) 产品的物理、

9、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度，范围或分布之内，以确保预期的产品质量 关键工艺参数Critical Process Parameter(CPP) 指其波动会影响到关键质量属性的工艺参数，应该被监测或控制，以确保工艺能生产出预期质量的产品 确定关键质量属性和关键工艺参数 关键质量属性和关键工艺参数的确定必须根据对产品和工艺的理解和认识，风险评估和预期目的，并有书面文件记录 关键质量属性和关键工艺参数的确定非常具有挑战性,工艺参数范围关键,已证实可接受范围Proven Acceptable range(PAR) 工艺参数范围已由工艺开发和实验研究确定和证实。在已证实 可接受范围之外，

10、不一定导致产品或生产工艺的失败。 最差条件 Worst-Case Condition 在标准操作规程范围内（或超出），由工艺参数的上、下限和相关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，这样的条件不一定导致产品或生产工艺的失败。 工艺参数运行范围 设备能力范围校验范围设备验证范围日常生产范围,新产品的工艺验证批次要求,法规要求：,工艺验证的分类,首次工艺验证 当引入新的产品，或者新的工艺 相同的设备通常可作特别考虑 后续工艺验证 技术转移验证：当现有产品，现有工艺从一个生产 线，车间或工厂转移到其他的生产线，车间或工厂 变更后的验证：影响产品质量

11、的重大变更 工艺的再验证：通常基于时间，或基于生产批次数量 持续工艺确认：基于产品生命周期-新方法,工艺验证的设计与策略（1）,验证产品规格选择 首次工艺验证：所有规格 后续工艺验证：有代表性规格-基于对产品工艺的理解和风险评估，可适当减少验证批次 验证批量设计 工艺验证批量:通常与预定的商业批的批量一致 验证批数 首次工艺验证至少连续三批成功，后续验证批数应取决于对产品，工艺的理解和风险评估,工艺验证的设计与策略（2）,验证工艺参数选择 工艺参数目标值，或设定值（Targeted Value） 但是，工艺参数范围，或可接受范围（PAR），应在工艺设计，开发和放大时，进行研究和确定！并不是不必

12、这样做，而必须在工艺验证之前做！ 案例：制剂混合工艺 搅拌速度：300 30RPM；混合温度：15 5 验证参数设定： 300 RPM；混合温度：15,工艺验证的设计与策略（3）,验证工艺参数选择-“特殊”极限值 工艺参数：工艺步骤或工序时间 工艺验证：工序时间，通常是唯一需要验证所有极限值的工艺参数 案例：制剂和灌装工序 制剂工艺：最长工序时间=12小时 灌装工艺：最长工序时间=48小时 验证参数设定： 在三个验证批次中的一批，制剂工序时间=12小时，灌装工序时间=48小时 在其他两个验证批次，制剂工序时间和灌装工序时间由实际运行时间来确定 验证逻辑：最差条件。为了实现最大的“操作窗口”或“

13、运行窗口”，以实现生产的灵活性。严格来说，它不是必需的，但常用在美国和欧洲！,工艺验证的设计与策略（4）,验证工艺样品选择 验证样品数量通常采取更多的样品，或额外的样品，进行更多的检测，或额外的测试-对产品质量均匀性，工艺一致性进行更为严格的确认，但不是研究和开发 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：500L配液罐，搅拌时间=30min 验证采样设定： 搅拌时间30min后，在配液罐顶部，中部和底部采样，而并不需要在搅拌0,5,10,20,30min采样 在工艺验证中，我们不应重新做研发，而应只是验证研 发后的工艺设计或工艺参数！工艺研发设计应该与工艺验证分开！,工艺验证的设计与策略（5）,验证工

14、艺样品数量选择 验证采样计划和样品数量： 必须足以确认整个批内产品质量的均匀性！ 必须与确认批内均匀性相关并具有意义！ 采样计划很大程度上取决于对产品，工艺和设备的了解。样本大小很大程度上取决于工艺的变异性和测试方法的变异性的大小 案例：制剂混合工艺 搅拌均匀性：（1）液体混合；（2）固体混合 验证采样数量：案例2案例1,“简略工艺验证”设计策略,简略依据： 基于科学，统计与风险评估：在不影响工艺验证的前提下，适当减少验证批次，或减少验证采样数量 最差工艺条件，或最高/最低规格，及具有代表性 只有变更的工艺（部分）需要进行工艺验证 通常简略方法： “括号法”（Bracketing Method

15、） “矩阵法”(Matrix Method) 其他逻辑方法,“括号法”案例,片剂产品：化合物溶解度为10mg/ml;规格为50、100、200mg 同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的药片 产品稳定，生产调节固定。三个规格中，50mg代表最挑战的含量均匀度；200mg代表最挑战的硬度（进而影响溶出度） 后续工艺验证批：三批50mg规格；三批200mg规格 验证覆盖至压片,“矩阵法”案例,片剂产品：化合物溶解度为1g/ml;规格为10、20、50mg 同一批湿法制粒；调节颗粒重量然后压成不同规格的素片，片剂包衣 产品稳定，生产调节固定。三个规格中，10mg代表最挑战的溶出度和含量均匀度

16、；50mg代表最挑战的包衣 后续工艺验证批：二批10mg规格；一批20mg规格；二批50mg规格 验证覆盖至片剂包衣,其它逻辑方法案例：基于科学与风险评估,1.同一产品，一条制剂及灌装生产线，两个相同冻干机 工艺验证批数（3+1） 三批在冻干机A 一批在冻干机B 2.同一产品，一条制剂及灌装生产线，一个冻干机。现在仅仅冻干工艺改进优化，发生变更 工艺验证： 制剂及灌装工艺没有变化， 不需要重新进行工艺验证 仅需对冻干工艺进行验证，验证三批,工艺验证具备前提条件,厂房、设施、设备的确定并经过确定 产品的标准与分析方法经过验证或确认 日常操作人员参与验证批生产并获得培训 生产物料由批准供应商提供（

17、但往往并不需要从一个验证的工艺生产而来） 确定的工艺操作规程 基于风险评估的取样计划 相关文件（批记录、验证方案）,工艺验证方案的准备,批量、工艺流程和关键工艺参数及范围 设备、设施清单及校准状态 物料及供应商 关键质量属性及可接受标准 其他进行验证的质量属性和工艺参数概述 成品放行的质量标准 检验方法清单,工艺验证方案的准备,中控参数、范围及频率 其他额外测试项目与接受标准，和适用的分析方法 取样和测试计划 记录和评估结果的方法（变更、偏差处理） 部门职责 建议的时间表 QA和管理层批准验证方案,工艺验证的执行,在该生产线上进行日常生产的受过培训的操作人员 用于日常生产的标准操作规程 在日常

18、生产过程中使用的验证过的设备 验证批记录或日常批记录 用于日常生产的中控检查 工艺验证方案,验证过程中偏差处理,任何对验证方案和验证批记录规定的偏移都应记录，如需要按不符合事件管理 关键工艺参数的差异按偏差进行管理 关键质量属性的差异按偏差进行管理 如经调查，偏差不是由于工艺本身产生，继续进行工艺验证 如经调查，偏差是由于工艺本身产生，工艺验证失败-重新开发工艺，或提高设备能力,工艺验证报告,实际处方/物料/设备/工艺监控/取样频率符合验证方案 工艺评估和工艺验证数据分析 工艺总结和关键工艺参数分析 中控结果和验证数据总结分析并图表化 批内差异及批间差异统计学分析 相似性分析和改善性分析（如适

19、用） 偏差的详细信息、偏差对于验证有效性评估及产品影响的评估,工艺验证报告,工艺能力评估 工艺和关键工艺参数是否可控 中控结果是否符合可接受标准 中间品和成品是否符合可接受治疗标准 评估整个工艺是否可以稳定、可靠、可重复一致地生产出符合质量属性和质量标准的产品 工艺验证结论,二、持续工艺确认,持续工艺确认概要,持续工艺确认是一个新概念，新做法，目前国内外仍处于探索，试用阶段，有许多问题似乎没有达成共识,工艺验证流程：工艺验证的生命周期,1、工艺设计 设计，研发和放大 知识和技术转移 关键质量属性确定 关键工艺参数确定,工艺验证流程：工艺验证的生命周期,2.工艺确认 调试和确认厂房，设备，公用设

20、施，人员培训 工艺确认方案并成功执行 产品质量一致性与工艺能力的分析和评估,工艺验证流程：工艺验证的生命周期,3.持续工艺确认 产品质量与工艺能力的监控与趋势分析 产品质量一致性与工艺能力的持续分析评估 再验证和后续确认 持续工艺确认=在完成工艺确认后，继续工艺确认，连续的，不断的，非常频繁的工艺确认,附录中“持续工艺确认”条款,第19条：在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。 第24条：对产品生命周期中后续商业生产批次获得的信息和数据，进行持续的工艺确认。 第27条：在产品生命周期中，应当持续工艺确认，对商业生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于

21、受控状态。 第28条：在产品生命周期中，考虑到对工艺的理解和工艺性能控制水平的变化，应当对持续工艺确认的范围和频率进行周期性的审核和调整。 第29条：持续工艺确认应当按照标准的文件进行，并根据获得的结果形成相应的报告。必要时，应当使用统计工具进行数据分析，以确认工艺处于受控状态。 第30条：持续工艺确认的结果可以用来支持产品质量回顾分析，确认工艺验证处于受控状态。当趋势出现渐进性变化时，应当进行评估并采取相应的措施。,工艺验证流程：工艺验证的生命周期,2.持续工艺确认解读,持续工艺确认：对商业化的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和质量始终处于受控状态 须工艺建立一个持续和有效的监控体系，

22、系统的收集和分析产品质量数据，及其有关的原料，物料，包材，设备，环境和工艺等数据 最重要的也是最困难的工作是必须进行相关并具有意义的数据分析：基于自然科学和工程科学，不断探索和确认产品、工艺和设备之间的关联关系，即不断探索和确认控制策略和工艺控制能力的关联关系。 单纯的统计学趋势分析，尤其是单纯对时间的趋势分析，可以用来评估工艺能力。,3.持续工艺确认和年度回顾的区别,持续工艺确认阶段并非是原来我们所有的回顾性验证或者年度回顾，它更加强调工艺验证的持续状态，也即持续的工艺验证并非只局限于在每年年底或者只是选择多少批的产品进行分析，而是时时刻刻的对于产品工艺数据进行统计分析，确保通过这种连续不断

23、的跟踪，能够及时发现工艺中的缺陷，并及时的进行纠正。真正体现cGMP中“c”的意义 持续工艺确认是一种动态的持续监测，第2批数据可和第2批比较，第3批和第2批比较或数据的平均。有足够批次数据后可进行总结或周期性回顾分析,4.持续工艺确认与定期再验证的区别,持续工艺确认：是对商业化生产的产品质量进行监控和趋势分析，以确保工艺和产品质量始终处于受控状态。 通常使用现有的生产数据，并不需要产生特别的工艺验证数据 通常评估对象是在该阶段内，所有批次的工艺和产品 通常是指过去的，已经渐批放行的产品 定期再验证：是对商业化生产工艺再次直接进行工艺验证，以确保工艺和产品质量仍旧处于受控状态 必须产生特别的工

24、艺再验证数据，不能单独使用现有生产数据 定期再验证评估对象是再验证方案所指定批次的工艺和产品 现在的，还没放行，并且所有再验证批次必须同时放行的产品,4.持续工艺确认与定期再验证的区别,若企业尚未开展持续工艺确认，则应定期开展工艺再验证。对已开展有效的持续工艺确认的企业，则不必要求工艺再验证。国家鼓励企业开展有效的持续工艺确认 应对设备，公用设施和系统进行适当的评估以确认它们保持在控制的状态中： 设备等也需要在特定的，合理的时间内进行再确认 “当验证状态未发生重大变化，可采用对设施、设备、和工艺等的回顾审核，来满足再确认或再验证的要求”,三、同步工艺验证,同步验证的需求,患者急需，市场需求量极

25、小，无法连续完成三批验证批次生产 可以在每生产完一个验证批次后，对验证批次结果进行总结，放行产品 每个验证批次做稳定性研究 加强对已上市批次产品监控,同步验证的定义,在商业化生产过程中进行的验证，验证批次产品的质量符合验证方案中所有规定的要求，但未完成该产品所有工艺和质量的评价即放行上市。 同步的含义是和商业批同时进行-同步产品放行 对于商业批的产品，通常是确定了质量属性和工艺参数，完成工艺验证后，才可以生产放行,同步验证的评估,第三十一条 在极个别情况下，允许进行同步验证。如因药物短缺可能增加患者健康风险、因产品的市场需求量极小而无法连续进行验证批次的生产。 允许进行同步验证的批次，仅限于市场急需 例如：针对某些流行疾病的新型治疗剂，治疗SARS 的药品 或者产品市场需求量小（例如：某些孤儿药品种）,同步验证的批准,第三十二条 对进行同步验证的决定必须证明其合理性、并经过质量管理负责人员的批准。 企业决定产品