药物化学总论-绪论

1、药物化学总论第1章 绪论,1.1药物化学的定义和范围,药物化学是用化学的概念和方法发现、发明和开发药物的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机理。 所谓药物，是指对失调的机体呈现有益作用的化学物质，即对疾病有预防、治疗和诊断等作用的物质。,药物化学就涉及和讨论的内容而言，可大致分成2个不同的范畴： 1、关于已知药理作用并在临床应用的药物的制备方法（化学合成、生物合成、提取分离等）、分析确证、质量控制，以及研究化学结构与药理活性关系等。 2、从化学角度设计和创建新药，研究药物与机体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机理和作用方式。,药物化学的这两类研究范畴和内容虽然侧重

2、点不同，却是相互联系和相辅相成的。 目的是深入了解和有效利用现有的药物，预见和寻找更优良的药物。 本书着重从分子水平讨论药物作用的一般原理和规律，以及药物分子设计的策略、途径和方法。,药物化学研究处理的对象：,1、首先是现今临床使用的药物，因为这些药物是成功的范例和现实防治疾病的重要物质；,2、同时也考察某些已经过时却有重要意义的老药，以及未被药用的生物活性分子，甚至可能是有害的物质或毒物。,1.2药物与药物化学发展的回顾,“神农尝百草，日三毒”，反映了我国史前对植物药的应用。 西方也是首先使用天然产物作为药物。 我国的麻黄，用于治疗哮喘和过敏性疾病，1887年确定了有效成分麻黄素的化学结构，

3、并于1925年由陈克恢介绍到西方后，麻黄素迄今已成为世界性的解痉药物。 19世纪初自阿片分离出吗啡是发现天然药物的另一成就。,从19世纪到20世纪初叶，药物发展的特征是使用天然物质，往往不作化学修饰和改造而直接用于临床，这种模式主导着新药的发现研究。 伴随着化学工业的发展，一些有机化合物经药理试验证明具有生物活性，也开始用于临床治疗。如乙醚。 这一时期在理论上也有所发展。CramBrown和Fraser试图用数学表达式来反映一族化合物的物理性质与生物活性间的关系，可认为是定量构效关系的启蒙研究。,20世纪初到50以合成药物为主的发展时期年代，有机化学和生理学有较大的发展，有机合成技术和生物学方

4、法的成就为合成药物的创制提供了有力的手段，因而发明了许多药物，可以认为这是药物开发的黄金时代。,德国Domagk首先发现红色染料百浪多息可治愈小鼠的细菌感染，并证明百浪多息体外实验对细菌无抑制作用，是由于肝脏酶的还原作用生成磺胺而奏效，从而开辟了化学治疗的新纪元。,F1eming发现青毒素是个偶然事件，却开辟了抗生素药物的崭新领域，青霉素的发现，不仅有效地控制了细菌感染性疾病，而且自此开始了诸如头孢菌素、大环内酯、氨基糖苷、四环素等各色各样的抗菌抗生素和抗癌抗生素的研制。,半合成抗生素是一类以发酵方法制造的抗生素原料，经化学合成和结构变换得到的作用更强的抗生素,一向认为是不治之症的肺结核病，由

5、于研制出雷米封、链霉素、对氨基水杨酸钠，以及后来的利福平、利福喷丁等药物的问世，结核病能够完全治愈而不再威胁人类生命，从而曾全球性地控制了结核病。但是，近年来由于环境和营养问题，以及药物的滥用而造成的耐药性，导致结核病在世界范围的卷土重来，研制新型抗结核病药物已成为迫切的任务。,自此各国卫生部门制定法规，对药物的安全性要作全面试验，除急性、长期毒性和一般药理试验外，致畸性、致突变性和致癌性以及生殖毒性等是必须进行的常规试验。显然，这对创制新药增加了很大工作量。为确保药物的安全性、有效性和可控性，创制新药的耗费和周期是很高很长的，人们在创制新药的过程中，希望减少盲目性，提高成功率，要将研制新药建

6、立在科学和合理的基础上，这就是药物分子设计。,20世纪60年代发生在西方的“反应停”事件：为减少孕妇怀孕初期的妊娠反应，使用沙利度胺可产生明显的镇静作用，然而许多孕妇服用后，生出的婴儿大都有严重畸形，即“海豹肢”样畸形。,药物分子设计是基于理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理活性的化学实体的分子操作，确保构建的药物分子具有安全性、有效性、稳定性和质量可控性等属性。,计 算 机 应 用,加快了速度和提高了精度,处理分子的结构和性质,分子模拟和计算机图形学,分子力学、量子化学和分子动力学等计算化学,进行药物的三维定量构效关系,结构生物学：提供了大量的蛋白质和酶分子的三维结构，形成了蛋白质晶体数

7、据库。 基于片段的分子设计：基于生物物理的筛选方法。 从内源性配体结构出发设计药物是20世纪后半叶药物发展的另一特征。 由固相多肽合成方法发展起来的组合化学，在创制新药的策略上引起了重大变革。,分子生物学的发展还为新药研究提供了新的策略和目标。 生物信息学的研究对认识生命的起源、遗传、发育和进化的本质有重要的意义，并为人类疾病的诊断、预防和治疗开辟了新的途径，还为创制新药提供新的靶标，也为药物分子设计提供理论基础。,化学信息学是为创制新药和药物研究而发展的新型学科。 药物化学作为应用基础学科，不断地对基础学科提出新的要求和课题。,1.3 药物化学与其他学科的关系,1.3.1 化学是构建和表征药

8、物分子的主要手段,a. 药物大多是有机化合物。,c. 物理有机化学、计算化学（如分子力学、分子动力学等）对表征药物分子的结构特征，研究药物与生物大分子之间的相互作用以及药物分子设计等起到重要的作用。,b. 新的合成方法，提高了化合物的合成效率。,1.3.2 生物学在多层面上改变并丰富了药物化学的内容,a. 基因组学、蛋白质组学、基因克隆技术等，对发现与疾病相关的基因及其表达产物的结构与功能研究起很大作用，已经成为创制新药的作用靶点的源泉。,b. 基因治疗和反义寡核苷酸是新药研制的重要领域。,1.3.2.1 药理学,分子药理学是研究药物与靶标间相互作用的生物化学和物理过程，从分子水平上解析药物与

9、靶标的相互作用，通过药物与靶标受体、酶、核酸等的化学反应，揭示药物产生效应的微观过程，以把握受体部位的理化环境和拓扑结构以及与药物作用的本质。,研究药物对整体系统的作用，包括离体器官（心、肾、动脉等）和整体动物。,在细胞水平上揭示药物的作用。,研究新药对正常人群和患者的疗效和不良反应的学科，是临床研究的前提。,细胞药理学,系统药理学,临床药理学,在细胞水平上揭示药物的作用。,细胞药理学,在细胞水平上揭示药物的作用。,细胞药理学,研究药物对整体系统的作用，包括离体器官（心、肾、动脉等）和整体动物。,系统药理学,研究新药对正常人群和患者的疗效和不良反应的学科，是临床研究的前提。,临床药理学,1.3

10、.2.2 药代动力学,药代动力学是研究药物在体对内吸收、分布、代谢和排泄过程与时间的关系，通过测定动物或人体在不同时间的血浆药物量，可以推导出药代动力学参数，从而预测药物对人体的作用以及体内过程。,1.3.2.3 毒理学,毒理学是用体外或体内实验模型评价药物的安全性，在候选药物进行临床前研究中，通过急性、长期毒性以及特殊毒性试验，预示药物可能存在的不良反应。,1.3.2.3 毒理学,毒理学是用体外或体内实验模型评价药物的安全性，在候选药物进行临床前研究中，通过急性、长期毒性以及特殊毒性试验，预示药物可能存在的不良反应。,用分子生物学技术在细菌或真菌中克隆表达基因产物和其他生物活性分子，已经成为新药研究与开发的新领域，并已形成产业化。 微生物药物是药学领域中的重要分支。利用微生物参与生物合成和生物催化是发现先导化合物的新途径，组合生物合成和组合生物催化是制备非天然的天然活性物质的重要手段。,1.3.2.4 生物化学和微生物学,1.3.2.5 计算机科学与信息科学,计算机科学在药物化学中有多方面的应用，通过构建各种数据库和相应支撑软件，可解析复杂化合物的化学结构，设计化