药物化学--镇静催眠药

1、第二章 中枢神经系统药物,Central Nervous System Drugs,中枢神经系统,最复杂的系统，也就是最容易出问题的系统。 出了问题换难以解决的系统。,第一节 镇静催眠药,Sedative-hypnotics,催眠药和镇静药,催眠药Sedative: 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药hypnotics: 使服用者处于安静或思睡状态的药物 两类药物无明显差异，剂量不同，效应有别。抑制cns过度兴奋。 全球上亿人睡眠障碍Insomnia,镇静催眠药分类（按结构分类）,巴比妥类（丙二酰脲类） 苯二氮卓类 酰胺及其它类,本节主要授课内容,1. 异戊巴比妥 2. 地西泮,一、巴比妥类,

2、巴比妥类作用与用途比较表,异戊巴比妥 Amobarbital,巴比妥类药物,化学名,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮 （5-Ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6 -(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione） 对芳香环衍生物,要定位官能团和取代基位置，命名标注了加氢的位置,发现,巴比妥酸由德国科学家阿道夫.冯.拜尔在1864年12月6日首次合成， 巴比妥：1903年两名德国化学家埃米尔.菲舍尔和约瑟夫.冯在对狗进行实验时发现巴比妥是非常有效的镇静剂。1912年，拜耳推出苯巴比妥，用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成

3、和研究,是二氮卓发现前的主要药物,理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应,理化性质弱酸性,白色结晶性粉末，无臭、味苦。脂水分配系数lgP（正丁醇-水）1.760 能产生互变异构，呈弱酸性，pKa为7.8，可以形成Na盐。 引湿性：吸收空气中的水蒸气而引湿,- Na盐,理化性质水解性,钠盐水溶液很不稳定，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性,水解速度与温度,水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化,理化性质鉴别试验（铜盐）,具丙二酰脲类药物特征反应（与铜.汞.银反应） 与铜盐作用产生紫色络合物（类似双缩脲的反应），含硫巴比妥药物则

4、成绿色,理化性质鉴别试验（银盐）,在碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色二银盐沉淀。这是巴比妥类药物的一种鉴别方法,体内代谢,在肝代谢，主要是5位取代基上氧化和环的水解，产物形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外 。 中等时效的药物,临床应用,网状兴奋系统的突触传递过程 抑制上行激活系统功能，使大脑皮层细胞兴奋性下降 镇静、催眠和抗惊厥,巴比妥类药物一般构效关系,t巴比妥药物的构效关系,巴比妥酸,巴比妥药物的构效关系,非特异性结构药物 5位不同基团取代成不同巴比妥类药物 作用强弱和快慢 作用时间长短,解离度与药效的关系,影响进入脑内药物的量(-血脑屏障) 影响镇静、催眠作用的强弱和作用的

5、快慢,在生理pH7.4的条件下体内解离度,pKa与解离度,巴比妥酸易解离的解释，可形成3个烯醇式结构,脂水分配系数与转运,药物具有一定的脂水分配系数,和集团的亲水亲脂性有关,脂水分配系数,脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,5位双取代基的总碳数,以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,起效快的结构特点,碳数超过8，作用过强，具有惊厥作用 在酰亚胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,代谢与药

6、物持续作用时间,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用持续间长,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链烷烃或不饱和烃基时，氧化代谢迅速 主要以代谢产物形式排出体外,结论,(进入细胞的难易程度,代谢速度),解离程度 脂水分配系数 N原子上带甲基 2-C上的O被S取代 5-位取代基被氧化的难度,合成,丙二酰二乙酯在乙醇钠的催化下与溴化异戊烷、溴乙烷缩合，再与尿素成环(P17),二、苯二氮卓类,1960年用于临床的氯氮卓，对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改造，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药， 代表药物：地西泮 Diazepam，

7、安定，苯甲二氮卓,Diazepam化学名,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4苯并二氮杂卓-2-酮,发现-氯氮卓(利眠宁),Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物,发现-Chlordiazepoxide，结构简化,分子中氧和脒结构均非活性必要 结构简化后发现本品,理化性质-水解性,具酰胺及烯胺结构,体外可逆性水解,在体温和酸性条件下，4、5位间开环 在中性时，重新环合,体内的水解与开环,在胃酸作用下，4，5位间开环 进入碱性的肠道，又闭环成原药 4，5位间开环，不影响药物的生物利用度,针对1，2位水解的研究,在

8、7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关,理化性质鉴别反应,在稀盐酸中，加碘化铋钾试液，产生橘红色沉淀（BHBiI4) 放置，颜色渐深,体内代谢,作用靶点,放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮卓受体。分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。 分布状况与中枢抑制性递质-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。苯二氮卓类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。 GABAA受体是氯离子通

9、道的门控受体，由两个和两个亚单位（22）构成Cl-通道。亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时， Cl-通道开放， Cl- 内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在亚单位上则有苯二氮卓受体，苯二氮卓与之结合时，并不能使Cl- 通道开放，但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加（不是使Cl- 通道开放时间延长或使Cl-流增大），更多的Cl-内流。 现在苯二氮卓受体/GABAA受体的基因已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。,作用靶点,增强GABA神经传递功能和突触抑制效应 还能增强GABA与GABAA受体相结合的作用,临床应用,有安定、镇静、催眠、肌肉松弛和抗惊厥作

10、用 临床上主要用于治疗神经官能症,同类药物奥沙西泮，替马西泮。体内代谢产物，作用弱，时间短,Oxazepam 去甲羟安定,代谢物研究发现的镇静催眠药,奥沙西泮,替马西泮,劳拉西泮,同类药物硝西泮,Nitrazepam 安定结构改造产物 催眠作用介于司可巴比妥与导眠能之间,构效关系p19,同类药物含氮杂环：在1，2位并入咪唑环，称为唑仑药物，减少七元环的水解，增加了药物与受体的亲和力，三唑仑催眠作用是氟西泮的30-40倍，硝西泮的10倍,Alprazolam，Triazolam,阿普唑仑,三唑仑,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的

11、五十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效， 5元/片 200元/瓶 每瓶50片 2瓶以上选择货到付款,同类药物含氮杂环,Cloxazolam,氯恶唑仑 4，5位并入四氢恶唑环，也叫唑仑药,合成路线:三氯苯嗯呢在甲苯中，a,用硫酸二甲酯进行甲基化，b,铁还原，得到2-甲基-5-氯二苯甲酮，c,氯酰化，d,与乌洛托品作用，得到地西泮,三、酰胺及其它结构类型,酒石酸唑吡坦，Zolpidem Tartrate 新结构类型：吡啶并咪唑，副作用小，和二氮唑的受体2,3

12、结合力差，和结合强,如果将唑吡坦的甲基换成丙基，既为阿吡坦变成受体的部分激动剂，有抗焦虑作用，镇静催眠作用弱 在原子上连接元杂环，则为佐匹克隆，是受体的选择性激动剂，副作用小（,下）,2-氨基5-甲基吡啶+4-甲基-2-溴-苯乙酮为原料，关环，取代。,杂环母核含有最大数目的非累积双键后，还有饱和的原子存在，并且可能出现的位置不止一处，那么就要用标氢的方式加以命名，用斜体大写的H标明。,什么是“标示氢”？,标氢的命名，1）用来区别不同的异构体； 2）给出主要功能基的位置。,a b c,（三）化学命名,地西泮化学名(p18)：,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-

13、2-酮,标示氢,3H 1H 2H,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,标氢和加氢的区别,环系中由于官能团的引入所产生的氢-加氢,环系中的不饱和位置-标氢,格式不同,添加氢:在环系上为提供结构特征而添加的2个氢之一,结构位置的邻位 定位氢:确定环上饱和元素的位置指示主要功能基,由H(),接在结构特征定位原子号后,巴比妥 由定位号和H标记,在环系前,地西泮,异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名规则，应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基(O)的结构，在环上碳2，4，6均应有连接两个键的位置，故采用添加氢(Added Hydrogen)的表示方法

14、。 所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键），表示方法是在结构特征位置的邻位用带括号的H表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为2,4,6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮。2,4,6是三个酮基的位置，1,3,5是酮基的邻位。 该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第五位为两个取代基的位置，取代基从小排到大， 故命名为5-乙基-5（3-甲基丁基）-2,4,6 (1H,3H,5H) 嘧啶三酮。,含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累计双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯并二氮杂卓，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。 应用额外氢（Indicated Hydrogen 指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置上加H，这样来区别可能的异构体。1H-苯并二氮杂卓 2H-苯并二氮杂卓 3H-苯并二氮杂卓 地西泮 此外地西泮的母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则，优先