药理学药效学2011年药学专业

1、第二章 药物对机体的作用-药效学,药物作用的性质和方式 药物作用的性质 药物作用与药理效应 何为药物作用？药物作用与药理效应有何区别？,第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs,AD、 血压升高,作用,效应,机制,药物作用,药物效应,动因,结果,药物作用(drug action)：是指药物与机体组织间的初始(原发)作用，是动因，有其特异性(specificity)。 药理效应(pharmacological effect)是药物作用引起的机体器官在功能和形态上的改变；是结果，有其选择性（selectivity）。,药理效应的基本表现 兴奋（excitation）

2、：使机体器官生理、生化原有功能提高、加强。 抑制（inhibition）：机体器官原有功能的减弱。 过度兴奋转入衰竭（failure）。,药物作用的方式 局部作用(local action)：无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。 全身作用(general action)：又称吸收作用(absorptive action)、系统作用(systemic action)药物通过吸收经血液循环(或直接进入血管)而分布到机体有关部位发挥的作用。,药物作用的选择性和两重性 药物作用的选择性 机体的各器官对药物的敏感型是不一样的。药物在适当的剂量时，只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或

3、组织没有作用或没有明显作用。 选择性是药物按药理作用分类的依据和选择用药的基础。 选择性强的药物作用范围窄, 临床应用时针对性强；选择性差的药物作用范围广，临床应用时针对性不强，副作用多。 选择性具有相对性，剂量不同，效应不同。,药物作用的两重性 药物作用=治疗作用(therapeutic action) +不良反应(adverse reaction)。 治疗作用:凡符合用药目的或能达到防治效果的作用(治疗效果)。 对因治疗（etiological treatment）-治本 对症治疗（symptomatic treatment）-治标 治病本应标本兼治；急则治其标，缓则治其本。,感冒 病因：

4、病毒 症状：头痛、关节痛、肌肉痛、发烧、流鼻涕、鼻塞、咽喉肿痛等。,治疗药物：感康 抗病毒药金刚烷胺对因治疗 解热镇痛药对乙酰氨基酚、抗过敏药马来酸氯苯那敏、中枢兴奋药咖啡因、镇静药人工牛黄对症治疗。,案 例,不良反应:凡用药后产生与用药目的不相符的并给病人带来不适或痛苦的反应统称为不良反应 。 可预知否？能否避免？ 副作用（side reaction） 毒性反应（toxic reaction） 变态反应（allergic reaction） 继发性反应（secondary reaction） 后遗效应（residual effect） 停药反应（withdrawal reaction） 特异

5、质反应（idiosyncrasy） 致畸作用（teratoge-nesis）,副作用： 药物在治疗剂量时出现与用药目的无关的作用。 特点：是药物固有的作用。可以预料，难以避免。 产生原因：药物的选择性低，作用范围广。,毒性反应： 药物在用药剂量过大、用药时间过长或机体对药物敏感性过高时产生的危害性反应。 特点：反应比副作用大，对人体健康危害大，可预料和避免的。 产生原因：用药剂量过大、用药时间过长、机体高敏性。 有急性和慢性中毒之分。,变态反应（过敏反应）： 机体受药物刺激后发生的异常免疫反应。 特点： （1）反应与药物原有效应无关 （2）反应性质、严重度差异很大，与剂量和给药途经无关。 （3

6、）停药后反应逐渐消失，再用时可能再发。 （4）临床用药前常做皮肤过敏试验 但仍有少数假阳性或假阴性反应。,产生原因： 药物本身或其代谢物、药剂中杂质、或自然界中类似物，作为抗原或半抗原刺激机体产生抗体，当再次用药时，形成抗原抗体复合物，导致机体组织损伤、功能紊乱的反应。,继发反应(治疗矛盾)： 继发于药物治疗作用之后的不良反应。,后遗效应 ： 停药后，血药浓度已降至最小有效浓度以下时残存的药理效应。,停药反应： 患者长期服用某种药物，一旦停药后发生病情恶化现象,包括反跳现象和停药症状。,思考： 1. 你认为那些药物可能出现停药反应？ 2. 如果一个药物具有停药反应，是不是不能停药？ 如果能停，

7、你认为该如何停药？,特异质反应： 少数病人由于遗传缺陷导致对某些药物的反应性发生了改变。,致畸作用（teratoge-nesis）： 有些药物能影响胚胎的正常发育而引起畸胎称致畸作用。,依赖性： 病人由于心理需要和精神需要，而强迫要求自己连续或定期使用药物的行为。 分为精神依赖性和生理依赖性。,第 二 节 受体理论 Receptor theory,受体的基本概念 存在于生物细胞的一类功能蛋白质(个别的是糖脂)，它能够识别周围环境中某些化学物质，并与之结合，同时传递信息，触发生物效应(生理或药理效应)。 在新药研究领域，把化合物作用的受体、离子通道等统称为“靶点”。 配体(ligand)：内源性

8、：如递质、激素；外源性：如药物,受体的特性 特异性（specificity） 化学结构相似一类R相似效应、光学异构体 高度亲和力（affinity） 饱和性（saturability） 与受体数量有限有关，竞争结合 可逆性（reversibility） 可调节性（regulability） 区域分布性（regional distibution） 多样性、灵敏性等,受体类型 按存在部位分 细胞膜受体、胞浆受体、胞核受体 按受体结构、信息传导过程、产生效应的性质分 离子通道受体 G-蛋白偶联受体 激酶偶联受体 核受体,离子通道受体,G-蛋白偶联受体,激酶偶联受体,核受体,受体后信号传导,第一信使,

9、第二信使（second messenger） 是第一信使作用于靶细胞后在胞浆内产生的信息分子，可将信息增强、分化、整合并传递给效应器，产生特点的生理功能或药理效应。,环磷酸腺苷（cAMP） 环磷酸鸟苷（cGMP） 肌醇磷脂 4，5-二磷酸肌醇（PIP2） 4，5三磷酸肌醇（IP3） 二酰甘油（DAG） 钙离子,第三信使： 负责细胞核内外信息传递的物质。 生长因子、转化因子,受体调节 概念：受体与配体作用，其有关的受体数目和亲和力的变化称受体调节(receptor regulation)。 向下调节和向上调节 向下调节(down regulation)：长期使用激动剂，如用异丙肾上腺素治疗哮喘，

10、可使受体数目减少，疗效逐渐下降。 向上调节(up regulation) ：长期使用拮抗剂，如用普萘洛尔可出现受体数目增加，突然停药，可引起反跳现象，表现为敏感性增高。,同种调节和异种调节 同种调节(homospecific regulation)：配体作用于其特异性受体，使自身的受体发生变化。如-肾上腺素受体、乙酰胆碱受体、胰岛素受体、血管紧张素受体等。 异种调节(heteropecific regulation) ：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。如-肾上腺素受体可被甲状腺素、糖皮质激素和性激素所调节；-氨基丁酸(GABA)受体可受苯二氮调节。,第 三 节 药物作用

11、机制,药物作用的机制就是阐明药物为什么起作用？如何起作用？ 药物作用机制包括： 特异性作用机制 药物的生物活性与化学结构密切相关。能与机体生物大分子如受体、 酶、离子通道等功能基团结合而发挥作用，大多数药物属于此类。 非特异性作用机制 主要与药物的理化性质(解离度、溶解度、表面张力等)有关，通过改变细胞周围的理化条件而发挥作用，如MgSO4 导泻、甘露醇脱水等。,补充：药物作用的受体机制,药物,受体学说 占领学说 备用受体学说和速率学说 変构学说(二态模型学说)和能动受体学说,占领学说,（一）. 占领学说 : Clark 1937认为药物作用的强度与药物占领受体数量成正比。 缺点：1、不能解释

12、拮抗剂占领受体后不产生效应 2、 某些药产生最大效应后尚有大部分受体未被占用。,1954年修正了占领学说：药物与受体的结合程度决定于亲和力；产生效应的能力决定于内在活性,激动剂：能与细胞上受体或信号转导途径的分子相结合，并产生与内源性配体相同生理效应的物质。 （部分激动剂、反向激动剂） 拮抗剂：拮抗简单说就是抵抗的意思，拮抗剂同样能与细胞上受体或信号转导途径的分子相结合，但不产生受体激动效应，可阻止激动剂与该受体结合。 （竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂）,亲和力：两个分子（两种物质）的结合力。,亲和力,KD,药物受体复合物的解离常数，同时也表示引起最大效应一半时的药物的剂量,1,KD,补充：PD

13、2: 亲和力指数，指KD的负对数值，与亲和力成正比。,思考： 1.A、B两种药物，与相同量的受体结合，结合能力(亲和力)一样，产生药物效应是否一样？ 2. A、B两种药物，产生相同效应，与受体结合能力是否一样？,内在活性：内在活性是指药物与受体结合后，激动（兴奋）受体产生效应的能力。药物的内在活性用常数来表示。 激动剂：0 1；拮抗剂： = 0,拮抗剂：拮抗简单说就是抵抗的意思，拮抗剂同样能与细胞上受体或信号转导途径的分子相结合，但不产生受体激动效应，可阻止激动剂与该受体结合。 （竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂） 竞争性拮抗剂：与激动药竞争同一受体，可逆性结合，增加激动药剂量后使量效曲线平行右移

14、，最大效应不变。,100,50,x,y,logC,E(%),非竞争性拮抗剂：与激动药竞争同一受体，不可逆性结合，增加剂量后使激动药量效曲线右移，最大效应下降。,补充：PA2:拮抗参数，当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药摩尔浓度的负对数值即拮抗参数,pA2 = -logI,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,思考：同一拮抗药，PA2相同，加入高浓度和低浓度时，激动药的效应（量-效曲线）怎样变化？,备用受体学说和速率学说,药物效应与其占领受体的速率呈正比，即药物分子与受体碰撞的频率。,最大效应不一定占领全部受体，主要取决于内在活性。多余的受体称为备用受体(spare

15、 receptor)。,変构学说(二态模型学说)和能动受体学说,受体构象有无活性的静息态R和有活性的活化态R*，两者可以互变。 在无药物作用时，受体系统无自发激活。加入药物时则药物均可与R*和R两态受体结合，其选择性决定于亲和力。激动药与R*状态的受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗药与R状态的受体亲和力大，结合后不产生效应。当激动药与拮抗药同时存在时，两者竞争受体，其效应取决于R*-激动药复合物与R-拮抗药复合物的比例。如后者较多时，则激动药的作用被减弱或阻断。部分激动药对R*与R均有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动药的部分效应。,第 四 节 药物的构效关系与量效关

16、系,药物的构效关系 药理作用的特异性取决于药物进入体内的化学反应的专一性。决定化学反应专一性的是药物的化学结构。 问题：化学结构相同或相似的药物药理作用是否一定相同呢？,化学结构相似的药物，起作用可能相似或相反，在一定范围内有规律可循。 化学结构完全相同的光学异构体，作用可能不同或完全相反。 侧链常可影响药物作用(强弱、快慢、暂久等)。,药物的量-效关系(dose-respones relationship) 药物的效应与剂量在一定范围内成比例，即药物效应的强弱与剂量大小或浓度高低呈一定的关系。 研究量-效关系有何意义？ 通过对量效关系的分析，可了解药物剂量（浓度）产生相应效应的规律，有助于阐

17、明药物作用的性质，并为临床应用安全有效剂量、制定给药方案提供依据。,量效曲线（dose-effect curve）：以效应强度为纵坐标，药物剂量或药物浓度为横坐标所作之图。,量反应（graded reponse）： 药理效应强度的高低或多少，可以计量，可用数字或量的分级表示，如心率、血压、血糖、血脂、尿量等。 质反应（quantal reponse）： 药理效应不能计量，仅有质的差别，只有用阳性或阴性、全或无之分，如死亡与存活、惊厥或无惊厥、有效或无效等。,量-效曲线可以说明量效关系存在的规律： 药物必须达到一定的剂量才能产生效应。 在一定范围内剂量增加，效应增大。 效应的增加不是无限的。 曲

18、线的对称点在50%处，此处对剂量的变化反应最敏感。,量-效曲线可以看到几个特定位点： 最小有效量 最大效应（效能） 半数有效量（ED50） 效价强度(效价),a,b,c,d,最小有效量（minimum effective /threshold dose) 也叫最小有效浓度(minimum effective concentration)，阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration)：指能够引起效应的最小浓度。（注意：最小中毒量、极量） 最大效应(maximum effect, Emax /efficacy) 随着药物剂量或浓度的增加，效应也增加，达到一定程度后，继续增加药物浓度或剂量其效应也不再继续增强，这一药理效应即最大效应，也叫效能。取决于药物的内在活性。,半数有效量（median effective dose，ED50) 指能够引起50效应或阳性反应的浓度。 另外，请注意：TD50