原料药制备工艺研究和常见问题分析ppt课件

1、原料药制备技术研究和常见问题分析，原料药制备技术研究和常见问题分析，主讲人：讲习班成员：药品审核中心，原料药制备技术研究和常见问题分析，前言原料药制备技术研究的主要内容和评价要点常见问题分析，原料药制备技术研究和常见问题分析， 前言一、原料药制备技术在药物开发中的地位、目的、意义原料药的制备是药物开发的初期阶段，是药物开发的基础。 主要目的： 1、提供药物研制过程中药理毒的研究、制剂的研究、临床研究合格的原料药。 2 .为质量研究提供详细信息。 3 .提供符合工业化生产的制造技术。 分析了原料药制备工艺的研究和常见问题；前言二、目前国内原料制备中存在的主要问题： 1、不生产批准的工艺。 2、生

2、产技术不是原来的审评技术。 主要原因： (1)小试验技术研究不完善，重现性差。 (2)由于试制技术的研究和试制技术的研究不足，使一盏茶不认识到试制技术是连接试制技术和生产技术的重要环节。原料药生产技术的研究和常见问题的分析、前言、三、讲课的目的1、在原料药生产技术的研究中，遵循原料药的开发规律，注重原料药生产全过程的控制，以工业生产为顺顺利利。 2、提供原料药研制的科学思路，使原料药的制备研究向更科学合理的方向发展，有利于创新药的研制，为我国原料药的研制带来新的阶段。原料药制备技术研究和常见问题分析、原料药制备技术研究的主要内容和评价要点、原料药制备技术研究的主要内容： 1、确定目标化合物2、

3、设计合成途径3、制备目标化合物4、结构实证5、技术优化6、试制扩大研究、工业化生产、原料药制备技术研究和常见问题分析、 原料药制造技术研究的主要内容和评价要点主要内容有： 1、工艺路线的选择2、起始原料、试剂、有机溶剂的要求3、中间体质量管理的研究4、工艺的优化和扩大5、工艺数据的积累和分析、原料药制造工艺的研究和常见问题分析、原料药制造工艺的研究的主要内容和评价杂质分析7、产品纯化8、工艺综合分析9、“三废”处理方案原料药制备技术的研究和常见问题的分析，一、工艺路线的选择对合成的对象化合物进行文献调查，初步分析合理的合成路线设计或选择的路线，了解该化合物国内外的研究状况， 对对知识资产权情况

4、有综合认识所采用的技术有初步评价，可以通过以上研究为药物评价提供可靠的依据。原料药生产工艺研究和常见问题分析，1、新化学实体2、结构已知药、工艺选择、原料药生产工艺研究和常见问题分析，3、技术鉴定要素工艺选择依据。 (1)、理论依据(2)、文献依据(3)、试验依据关注当前工艺路线与文献路线的比较。 在工艺路线的选择、原料药生产技术的研究和常见问题的分析、二、原料、试剂、有机溶剂的要求、原料药生产技术的研究过程中，原料、反应试剂的质量直接关系到最终产品品质和工艺路线的稳定。 不同规格的起始原料、反应试剂直接影响工艺。 不同品质的起始原料、反应试剂导入的杂质不同。 (1)根据反应要求： F-C反应

5、；(2)根据反应工序要求：依达拉奉的合成、原料药制备技术的研究和常见问题的分析；1、研究目的：原料药制备研究的基础提供与质量研究有关的杂质信息。、起始原料、试剂、有机溶剂的选择、原料药的制备技术研究和常见问题分析、2、起始原料的选择一般原则是：起始原料的质量稳定、能够控制、起源、标准和需要供应商的检验报告时，应根据合成技术的要求建立内部控制标准。 对从起始原料中导入的杂质、同分异构体，根据需要进行相关的研究，对于必须提供质量控制方法的手性中心的起始原料，在制定作为杂质的对映异构体或非对映异构体的界限的同时，对该起始原料在制造过程中可能导入的杂质必须有一定的理解。 原料、试剂、有机溶剂的选择，原

6、料药制备技术的研究和常见问题分析，问题：直接获得中间体和化学工业原材料初品，通过一、二步反应制备目标化合物。 由于不清楚所选原料的生产技术，原料导入的杂质不明，给最终产品质量控制带来一定的困难。原料、试剂、有机溶剂的选择、原料药制备技术的研究和常见问题的分析、FDA的要求：原料药的重要构成要素商务来源有其名称、化学结构、理化性质和杂质状况在化学文献中明确记载的其获得方法是众所周知的(主要指从动植物中提取的起始原料和半合成抗生素)。 起始原料也是DMF文件的控制目标(例如，某些半合成抗生素的起始原料)，如果起始原料本身是原料药，则必须详细地提供其合成技术、公共授权的工具书类(例如，NDA、DMF

7、等)。起始原料、试剂、有机溶剂的选择、原料药制备技术的研究和常见问题的分析、指南的考虑：强调起始原料和试剂的来源、标准和供应商的检验报告，必要时应根据合成技术的要求建立内部控制标准。原料、试剂、有机溶剂的选择，原料药制备技术的研究和常见问题分析，3、溶剂、试剂的选择一般应该选择毒性低的试剂有机溶剂，一般避免使用一种溶剂，控制使用两种溶剂。起始原料、试剂、有机溶剂的选择、原料药的制备技术的研究和常见问题的分析、4、内部控制标准是在药物的制备技术中，由于起始原料和反应试剂中可能存在某些杂质，如果在反应过程中不能将其除去或参与副反应，就会对最终产品品质产生一定的影响一般要求制定对产品品质有一定影响的

8、原料、试剂的限制标准。 也要注意工艺优化和中试放大过程中原料和重要试剂规格的变化对产品品质的影响。原料、试剂、有机溶剂的选择、原料药制备技术的研究和常见问题的分析、内控标准应着重考虑以下几个方面： (1)对名称、化学结构、理化性质有明确的描述。 (2)需要具体来源，包括厂家和简单制造技术。 (3)提供证明其含量的数据，定量或定性描述所含杂质状况(包括有毒溶剂)。起始原料、试剂、有机溶剂的选择，原料药制备技术的研究和常见问题的分析，(4)需要用起始原料或试剂进行特殊反应时，对其质量有特殊要求。 (5)对于不符合内部控制标准的原料和试剂，探讨其精制方法。原料、试剂、有机溶剂的选择、原料药制备技术的

9、研究和常见问题的分析、5、技术审核要点(1)原料选择的合理性。 (2)对产品品质有一定影响的原料、试剂制定了内部控制标准，是否合理执行内部控制标准，是否对引入的杂质进行了分析，制定了合理的限度。 (3)有机溶剂选择的合理性。、原料、试剂、有机溶剂的选择、原料药的制备技术的研究和常见问题分析、三、中间体质量控制的研究、一、目的、意义(1)、有利于产品质量控制、稳定的制备技术。 (2)为原料药的质量研究提供重要信息。 (3)、中间体的结构研究也可以为最终产品的结构实证提供依据。 原料药物制备技术的研究和常见问题的分析、中间体调控的研究，如：一般药物合成中间体也是最终产品的降解产物，在质量研究中，特

10、别是在物质研究中，合成中间体的分离度、灵敏度的研究对判断方法的可行性具有重要意义。 例如，烟酸与氨基正丁酸多级反应获得最终产品，对其结构进行分析，其分解物也主要是烟酸与氨基正丁酸。原料药制备工艺的研究和常见问题的分析、中间体调控的研究，2、一般原则：控制肝中间体、新构造中间体的质量，对技术的稳定性、最终产品品质研究具有重要意义。 新构造中间体：由于没有文献报道，其结构研究对认识该化合物的特性，判断工艺的可行性，对最终产品的结构验证具有重要作用。 一般中间体：质量要求比较简单，能定量控制其质量。 有时需要从最终的产品结构经验研究的需要考虑已知的结构中间体的结构。原料药制备技术的研究和常见问题的分

11、析、中间体控制的研究、3、已知结构的一般中间体理化常数的研究一般包括熔点、沸点、比旋度、溶解性等。 质量研究包括在反应过程中使用TLC、HPLC、GC等方法进行定量或定性控制。 结构研究：根据最终产品结构经验研究的需要，对其结构进行实证，并与相关文献资料进行比较。原料药制备技术的研究和常见问题的分析、中间体控制的研究、4、已知结构重要的中间体理化常数的研究一般应包括熔点、沸点、比旋度、溶解性等，并与文献报道的相关数据进行比较。 品质管理包括性状、同分异构体(对于具有立体异构体的化合物)、有关物质、含量等。 结构研究：如果需要最终的产品结构实证，应对其结构进行实证，并与相关文献资料进行比较。原料

12、药制备技术的研究和常见问题的分析、中间体调控的研究、5、新构造中间体结构的研究：一般应进行红外、紫外、核磁共振(碳谱、氢谱，根据需要进行二次元相关谱的研究)和质谱(包括高极限分辨率质谱)等研究，证实该中间体的结构理化常数的研究一般包括熔点、沸点、比旋转度、溶解性等。 品质研究包括性状、同分异构体(对于具有立体异构体的化合物)、有关物质、含量等。 原料药制备技术的研究和常见问题分析、中间体控制的研究、6、中间体的再精制一般对中间体的精制方法进行了详细探讨，对于不符合标准的中间体，则对其再精制方法进行了探讨。原料药制备工艺研究及常见问题分析、中间体调控研究、7、技术审核要点：一般关注重要中间体质量

13、、一般中间体定性控制方法、新结构中间体结构实证等问题。原料药生产技术的研究和常见问题的分析、四、技术的优化、扩大、一、目的、意义技术的优化和试制扩大是原料药生产从实验室阶段过渡到工业化阶段不可或缺的环节，是该技术能否工业化的关键和为云同步做评估技术路线的可行性、稳定性十分重要、原料药生产技术的研究和常见问题的分析、技术的优化、扩大、2、试制扩大的主要任务： (1)做评估实验室提供的技术路线在技术条件、设备、产品材料等方面有特殊要求是否适合有木有、工业生产。(二)确定使用的起始原料、试剂或者有机溶剂的规格或者标准； (3)验证小试生产技术是否成熟合理，主要经济指标是否接近生产要求。原料药生产技术

14、的研究和常见问题的分析、技术的优化、拓展、(4)对技术条件的进一步评价和完善、各阶段的反应和尤针织面料操作基本上要得到稳定的数据。 (五)根据试制研究资料，制定或者修订半成品和成品的质量标准、分析方法。 (6)根据产品材料、动力消耗和工时等化学基进行初步技术经济指标计算。 (七)提出“三废”的处理方案。 (8)提出合成路线整体的过程流程、各用户针织面料操作的过程规则。原料药制备工艺的研究和常见问题的分析、技术优化、扩大，3、注意点：原料药的技术优化过程是一个动态过程。原料药生产工艺研究和常见问题分析、技术优化、推广4、技术考核要点： 1、关注生产工艺、试制工艺和试制工艺的异同，以及这些个变化对

15、产品品质的影响程度。 2、技术可行性和真人真事、原料药生产技术研究和常见问题分析、5、技术数据积累与分析、1、意义(1)为工业化生产提供数据萨利通讯端口。 (2)为云同步的质量研究提供一盏茶的信息鼎力相助。原料药制备技术的研究和常见问题的分析、技术数据的积累和分析、2、数据的积累贯穿药物开发的全过程、原料药制备技术的研究和常见问题的分析、技术数据的积累和分析、3、数据的积累应考虑的内容对技术有重要影响的参数、投入量、产品的收率和质量检验结果(外观、 包括熔点、沸点、比回转度、结晶型、结晶水、有关物质、同分异构体、含量等)，对样品的批号、生产日期、制造场所、用途等进行说明。 工艺数据报告一般可分

16、为临床研究和生产研究两个阶段，可以表格形式归纳。 参考试料、原料药制备技术的研究和常见问题的分析、技术数据的积累与分析、4、技术审查要点： (1)数据的完全性观；(2)数据的一盏茶性、原料药制备技术的研究和常见问题的分析；6、杂质的分析；1、目的和意义；(1)提出杂质的来源。 (2)指导原料药物技术的完善研究。 (3)指导质量研究和标准的确立。原料药制备技术的研究和常见问题分析、杂质分析、2、需要考虑的重点原料中导入的杂质副产物(同分异构体等)副反应生成物溶剂、试剂、中间体的残留痕量催化剂无机杂质、原料药制备技术的研究和常见问题分析、杂质分析、(1)合成原料中导入的杂质，例如洛美西林在合成原料

17、2，3-4 -三甲氧基苯甲醛、双(4氟苯基)甲基哌嗪时，使用甲苯、乙腈等两种以上的有机溶剂，因此质量研究中应考察甲苯、乙腈的残留研究。 例如，合成头孢歌舞剧酮时，最终产物中的同分异构体是从残留在起始原料7-ADCA的2同分异构体导入的。原料药生产技术的研究和常见问题分析、杂质分析、(2)、副产品(如同分异构体等)如苯环上的置换反应、不同位置的置换，可能会产生不同的杂质，从而影响最终产品品质。 例如，甲基环己酮、聚甲醛、二甲胺盐酸盐发生Mannich反应和杂质2，所以需要研究。原料药生产技术的研究和常见问题的分析、杂质的分析，如在头细胞球的合成中，采用7位酰化后的3位取代的合成路线，在生产过程中7-ACA环内的双键发生重排，会产生2个同分异构体，因此需要控制反应控制2个同分异构体。 如盐酸舍曲林的合成：原料药制备技术的研究和常见问题分析、杂质分析、(3)、溶剂、试剂、中间体的残留、原料药制备技术的研究和常见问题分析、杂质分析、(4)痕量催化剂：使用Ag、Hg； 使用PdC。、原料药生产工艺研究和常见问题分析、杂质分析、(5)无机杂质如硫酸盐卤代