第十二章 中枢神经系统药理学概论(centralnervoussystem,CNS).ppt

1、第十二章 中枢神经系统药理学概论(central nervous system) CNS,神经元,人脑内的神经元总数估计有10101020个 组成: 胞体、树突、和轴索 神经元的细胞骨架：由丝状结构组成，包括微管、微丝和神经细丝。由丝状结构组成的框架，主要用来支持延长的神经元突起包括树突和轴突，调节神经元的形状，也参与神经元内物质的运输如轴浆快速运输。,神经胶质细胞 (neurogha),神经胶质细胞 ： 其数量比神经元多出10一50倍。 星状胶质细胞 (astrocyte) 少突胶质细胞 (igodendrocyte) 小胶质 细胞(microglia),神经胶质细胞的作用,1、支撑作用：C

2、NS内神经元间的空隙几乎全由胶质细胞所填充，因此几乎不存在细胞间隙。 2、在CNS发育过程中具有引导神经元走向的作用。突触周围的胶质细胞能摄取递质，参与递质的灭活过程 (如兴奋性递质谷氨酸的再摄取)，可防止递质弥散。胶质细胞还参与修复过程。,神经胶质细胞的作用,3、新近的研究资料表明，神经胶质细胞与CNS的生理功能调节、一些神经精神疾病 (如帕金森病、脑中风、精神分裂症、药物成瘾等)的发生、发展密切相关，是研制神经保护药的重要生物靶标。,神 经 环 路,神经环路 (neunal circuit) 神经环路中能进行信息传递作用的部位是突触。 突触由突触前组分、突触后组分和突触间隙等基本结构。 根

3、据突触传递的方式及结构特点，突触可分为电突触、化学性突触和混合性突触,神 经 环 路,聚合:多信息影响同一个神经元的调节方式 辐散:一个神经元可以同时与多个神经元建立突触联系，便信息放大，这种方式。 微环路:神经元的树突、轴突与其他神经元各个部分均可建立突触联系，构成具有各种特殊功能的微环路。,第二节中枢神经递质及其受休,一、乙酰胆碱 (一)中枢乙酰胆碱能通路,脑内的胆碱能神经元分布上存在两种类型: 局部分布的中间神经元：参与局部神经回路的组成。在纹状体、隔核、伏隔核、嗅结节等神经核团均存在，尤以纹状体最多 胆碱能投射神经元：集中于基底前脑复合体和胆碱能脑桥-中脑-被盖复合体。 老年性痴呆症的

4、病理改变中，基底前脑复合体胆碱能神经元明显丢失是突出的病理特征之一。,（二)脑内乙酰胆碱受体,绝大多数脑内胆碱能受体是M受体，N受体仅占不到10。 M受体 (MM)， M受体在脑内分布广泛，密度较高的脑区包括大脑皮层、海马、纹状体、伏隔核、隔核、缓核、脚间核、上丘、下丘和顶盖前区等。 脑内以M受体为主，占M受体总数的5080。,（三）中枢乙酰胆碱的功能,中枢ACh主要涉及觉醒、学习、记忆和运动调节。 脑干的上行激动系统包含有胆碱能纤 维，该系统的激活对于维持觉醒状态起着重要作用。 学习、记忆功能障碍是老年性痴呆的突出 症状，病理研究显示梅奈特 (meynert)基底核胆碱能神经元明显减少，神经

5、元丢失的程度与 学习记忆障碍的程度密切相关。目前临床使用的治疗老年性痴呆症药物大多是中枢拟胆碱药。,（三）中枢乙酰胆碱的功能,纹状体是人类调节锥体外系运动的最高级中枢 ACh与多巴胺两系统功能间的平衡失调 则会导致严重的神经系统疾患，如多巴胺系统功能低下使ACh系统功能相对过强，可出现帕 金森病的症状;相反，则出现亨廷顿 (Huntington)舞蹈病的症状。治疗前者可使用M受体 阻断药，后者可使用M受体激动药。,二、Y-氨基丁酸 (Y-butylamino acid,GABA),脑内30左右的突触以GABA为神经递质 脑内GARA是谷氨酸经谷氨酸脱羧酶 (GA D脱羧生成，当GABA神经元兴

6、奋时，GABA被神经末梢释放到突触间隙),二、Y-氨基丁酸,终止递质的作用主要依赖突触前膜和胶质细胞摄取 主要分布在大脑皮层、海马和小脑 目前仅发现二条长轴突投射的GABA能通路:小脑-前庭外侧核通路，从小脑浦肯耶细胞投射到小脑深部核团及脑干的前庭核；另一通路是从纹状体投射到中脑黑质。黑质是脑内GABA浓度最高的脑区。,二、Y-氨基丁酸,GABA受体被分为 GABAA、GABAB，和GABAc三型。 脑内GABA受体主要是GABAA受体，GABAB受体较少，GABAc受体目前仅在视网膜发现。 GABAA受体与烟碱受体同是化学门控离子通道受体家族的成员，是镇静催眠药和一些抗姨摘药的作用靶点;GA

7、BAB受体则属G蛋白耦联受体家族。,三、兴奋性氨基酸,谷氨酸 (gIutamte，Glu)是CNS内主要的兴奋性递质，脑内50%以上的突触是以Glu为递质的兴奋性突触 大脑皮层投射到纹状体、丘脑、黑质、红核、楔核、脊髓的纤维和内嗅皮层至海马下脚及海马投射到捕核、斜角带核、伏隔核、新纹状体等核团的投射纤维都是Glu能纤维 作为递质的Glu可贮存在突触囊泡内，也存在于末梢的胞浆中。,三、兴奋性氨基酸,GIu受体分为三类: 能被N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA)选择性激活的受体称NMDA受体 对-氨基羧甲基恶唑丙酸 (AMPA)有较高敏感性的受体称为AMPA受体 对海人藻酸(kailnic aci

8、d,KA)敏感的受体称为KA受体。,三、兴奋性氨基酸,(一)NMDA受体 NMDA受体在脑内广泛分布，但在海马及大脑皮层分布最密集。NMDA受体已经成为多种神经精神疾病治疗药物研制的重要靶标。 NMDA受体激动时，诱发EPSP（兴奋性突触后电位）阳离子通道开放，除Na+、K+可以通过外，还允Ca2+通过。高钙电导是、NMDA受体的特点之,三、兴奋性氨基酸,(二)非NMDA受体 非NMDA受体包括NMDA受体及KA受体，也是化学门控离子通道受体。 受体兴奋时离子通道开启仅允许Na+、K+单价阳离子进出，胞外Na+内流引起突触后膜去极化，诱发快速的EPSP，参与兴奋性突触的传递。,三、兴奋性氨基酸

9、,非NMDA受体与NMDA受体在突触传递及Glu的兴奋神经毒性作用中有协同作用。 非NMDA受体在脑内的分布与NMDA受体几乎平行，提示这两种受体在突触传递过程中的协同关系。,三、兴奋性氨基酸,(三)代谢型谷氨酸受体,四、去甲肾上腺素,脑内去甲肾上腺素 合成、贮 释放、与受体相互作用和递质的灭活，与外周神经系统相似。 脑内NE能神经元胞体分布相对集中在脑桥及延髓，但NE能神经元胞体密集在蓝斑核，从蓝斑核向前脑方向发出三束投射纤维，分别是中央被盖束、中央灰质背纵束和腹侧被盖-内侧前脑束。,四、去甲肾上腺素,三束纤维主要同侧上行支配大脑皮层各区、边缘系统包括扣带回、杏仁核，海马、下丘脑和中脑被盖等

10、核团、丘脑和上丘、下丘、蓝斑核，另发出投射纤维到小脑，终止于小脑皮质和中央核群。,四、去甲肾上腺素,蓝斑核下行NE能纤维投射到延髓及脊髓 除蓝斑核外，在脑桥延脑外侧大脑脚被盖网状结构中较松散的聚集着一些NE能神经元核团，它们发出的投射纤维混合在蓝斑核的上述投射束投射到不同脑区。基底前脑和隔区的NE能纤维主要来源于这些非蓝斑核NE能神经元。,五、多 巴 胺,多巳胺 (DA)是脑内重要的神经递质。 DA神经元在CNS: 分布相对集中 投射通路较清晰 支配范围较局限 主要功能：调节运动、控制情感思维、神经内分泌 与帕金森病、精神分裂症、药物依赖与成瘾的发生和发展密切相关。,五、多 巴 胺,(一)中枢

11、DA神经系统及其生理功能 DA通路主要分为4个通路 、黑质-纹状体通路：其胞体位于黑质致密区(A)，主要支配纹状体，该通路含有的DA含量占全脑的70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，各种原因减弱该通路的DA功能均可导致帕金森病。反之，该通路的功能亢进时，则出现多动症 、中脑边缘通路：其胞体位于顶盖腹侧区 (A)，主要支配伏隔核和嗅结节,五、多 巴 胺,、中脑一皮层通路：其胞体主要位于顶盖腹侧区，支配大脑皮层的一些区域，如前额叶、扣带回、内嗅脑和梨状回的皮层。 中脑一边缘通路和中脑-皮层通路主要调控人类的精神活动，前者主要调控情绪反应，后者则主要参与认知、思想、感觉、理解和推理能力的调控 目

12、前认为1型精神分裂症主要与这两个DA通路功能亢进密切相关;,五、多 巴 胺,、结节一漏斗通路:其胞体主要位于弓状核和室周核，DA神经末梢终止在漏斗核和正中隆起，主要调控垂体激素的分泌，如抑制催乳素的分泌、促进ACTH和GH的分泌等。,五、多 巴 胺,(二)DA受体及其亚型 D1样受体 (D1-like receptors) D1 D5 D2样受体 (D2-like receplors) D2 D3 D4 应用放射性配体一受体结合法，seeman等 (1980年)把脑内DA受体分为D1、D2D3D4四种亚型，1983年以后，根据应用选择性配基的研究结果及其与信号转导途径的耦联关系，将DA受体确定

13、为D、 D2两种亚型，并揭示了助和吨两种亚型受体的特性、分布和功能的差异，至今仍被许多教材沿用。近年来，应用重组DNA克隆技术确定脑内存在5种DA亚型受体 其中D1 D5亚型受体在药理学特征上符合上述的D1亚型受体，而D2 D3 D4 受体则与上述的D2亚型受体相符合,五、多 巴 胺,中脑-边缘通路和中脑-皮质通路 主要存在D样受体 ，值得注意的是， D亚型受体特异存在于这两个DA通路。新近研究已经表明D亚型受体与精神分裂症的发生和发展密切相关，目前仅发现氯氛平对其具有高亲和力。 结节漏斗系统主要存在D样受体中的D亚型，是研究D亚型受体的理想材料。,五、多 巴 胺,(三)DA受体与神经精神疾病

14、 各种病理因素导致黑质-纹状体通路的DA功能减弱均可导致帕金森病，目前临床使用的抗帕金森病药主要是根据此学说研发的，药理作用机制是补充DA的绝对不足或应用DA受体激动药。 精神分裂症 (尤其是1型)则是由于中脑-边缘通路和中脑-皮层通路的D2 样受体功能亢迸所致，因此，目前临床治疗精神分裂症的药物大多是DA受体拮抗药,六、5-羟色胺 (5-HydroXytryptamine，5-HT),分布：5-羟色胺 能神经元与NE能神经元的分布相似，主要集中在脑桥、延髓中线旁的中缝核群，共组成9个5-HT能神经核团 ，以中脑核群含量最高，其次为黑质、红核、丘脑及丘脑下部、杏仁核、壳核、尾核和海马。 合成：

15、 脑内5-HT神经元主要在末梢合成5-HT，色氨酸在色氨酸羟化酶的催化下生成5-羟色氨酸，再经脱羧酶的作用成为5-HT。,六、5-羟色胺,贮存、释放和灭活：与NE、DA等儿茶酚胺递质相似。5-HT的突触前膜摄取转运体与NE、DA、GABA和甘氨酸的转运体属同一家族。 5-HT转运体是抗抑郁症药的主要作用靶标，目前临床使用的抗抑郁症药的治疗机制就是抑制5-HT,DA和NE的再摄取。,六、5-羟色胺,功能： 参与心血管活动、觉醒-睡眠周期、痛觉、精神情感活动和下丘脑-垂体的神经内分泌活动的调节。脑内存在众多的5-HT受体亚型，与不同的信号传导系统藕联。 受体亚型分布也存在不同的模式，使单一的一种物

16、质5-HT能同时在不同的脑区产生不同的效应。 5-HT,七、组 胺 (histamine),分布：下丘脑结节乳头核和中脑的网状结构 上行纤维经内侧前脑束弥散投射到端脑 下行纤维投射到低位脑干及脊髓。 功能：脑内组胺的生理作用目前还不清楚，可能参与饮水、摄食、体温调节、觉醒和激素分泌的调节。临床上影响脑内组胺作用的药物用途有限，其中枢作用往往是药物副作用的基础。,七、组 胺,组胺受体可分为 H H2 H受体。,七、组 胺,脂溶性好的H受体阻断药在临床上常产生镇静作用，脑内存在组胺能网状结构上行投射纤维，两者结合提示H受体可能与觉醒有关。,七、组 胺,。随着H选择性阻断药西咪替丁治疗溃疡病的应用，

17、目前己推出系列H受体阻断药，能进人中枢的选择性H受体的阻断药只有佐兰替丁 (Iantidine)。H受体被认为是位于突触前膜的受体，激活H受体可减少组胺及其他单胺递质和神经肽的释放以及递质的合成,八、神经肽 (neuropeptides),50年代中期已从下丘脑分离纯化出加压素和缩官素 脑内发现几十种神经肽，目前所知作为激素发挥作用的神经肽仅占少部分，大多数神经肽参与突触信息传递发挥神经递质或神经调质的作用,八、神经肽,肽能神经元 具有合成、释放神经肽的神经元 神经肽与经典神经递质在合成、贮存、释放、与受体相互作用及灭活方式等方面都不同。 合成:与其他蛋白、多肽合成一样，受基因DNA模板控制，

18、经转录成DNA后在核糖体翻译。往往先合成神经肽的前体后被输人粗面内质网经一系列酶的修饰加工成为神经肽原，再从神经肽原转化为有活性的神经肽,八、神经肽,贮存: 神经肽的囊泡明显比贮存经典小分子神经递质的囊泡大，常常在这些致密大囊泡中同时贮存经典递质及神经肽，递质与神经肽共存于同一神经元是中枢较为普遍的现象。在突触传递过程中扮演神经调质的角色。 释放：大囊泡往往从突触外区释放，以非突触传递形式弥散到附近细胞，即以旁分泌的形式起作用，影响范围比神经递质大，反应潜伏期较长。 神经肽还可作为神经激素从神经元释放出来后作用于远处细胞发挥激素作用，如神经垂体释放的加压素、缩宫素等,八、神经肽,神经肽起效慢、降解也较慢，作用时间相对较长。但有些神经肽如血管紧张素原经酶解后变成活性更强的血管紧张素发挥生理作用,八、神经肽,神经肽受体 与经典递质相似，各种神经肽都有各自的受体及不同的受体亚型。几乎所有的神经肽受体都属G蛋白耦联受体家族，具有这个家族分子生物学的共同特点,八、神经肽,经典小分子神经递质 易合成、更新率快、释放后迅速灭活及重新利用、效应潜伏期及持续时间较短。 适宜于完成快速而精确的神经活动。,八、神经肽,神经肽 合成复杂、更新慢、释放量一般较少、失活较缓慢、效应潜伏期与作用时间较长、效应较弥散、影响范围广。 适合于调节缓慢而持久的神经活动。,八、神经肽