原料药工艺研究案例分析

1、原料药工艺研究案例研究，药物评价中心，目录，1。前言2。关键问题和案例分析3。结论、前言、工艺研究目标、生产工艺研究内容、建立能够稳定、可重复生产符合要求的原料药的大规模生产工艺，提供稳定、可控、可扩展的生产工艺。需要注意的问题：只有30.40%的实验室批次知道该过程。主要问题是原材料的控制、关键工艺步骤参数的定义、与工艺放大和验证相关的问题以及与减少工艺杂质相关的问题。关注点：原材料太超前，之前的过程不受gmp控制，并且有失控的风险。目前，原材料的质量控制项目太少。大多数原料药制造商只有性能、熔点和高效液相色谱来控制纯度(没有处方验证)，而且他们倾向于采用更短的生产工艺。使用更复杂的化学中间

2、体作为起始原料的过程和质量控制信息缺失，起始原料质量对后续过程和最终产品质量的影响未知。无法确定原材料来源和工艺变化对最终产品质量的可能负面影响。应考虑原材料的选择和质量控制。当原材料的质量有潜在变化时，原料药不应受到负面影响。工艺路线越短，从原料中引入杂质的风险越高。了解原材料的生产过程(包括实际和可能的生产过程)是建立原材料质量控制方法的基础。研究不同质量的原材料对后续工艺的影响，尤其是原料药的杂质谱。评价原材料、工艺杂质合理性的基本考虑是质量控制评价的重要内容。评价需要知道工艺杂质的来源、结构和性质，以及提纯和质量控制方法的合理性。杂质光谱的物理性质：晶体形状、强度、其他粉末性质。注意：

3、中间杂质是预先控制的，需要较少的补偿。如何确定起始物料的质量控制限值，考察起始物料对后续过程的影响，特别是原料药的杂质谱可以作为配方的起点。具体方法可以采用粗起始物料进行后续反应，或者在后续反应中加入起始物料的杂质，然后考察最终产品的杂质谱。考虑到后续过程中的提取和分离操作以及最终产品的纯化过程，有时可能没有必要过度控制原料的质量控制标准。问题：最好使用粗制产品进行方法研究。问题：原料中的杂质含量(杂质极限问题)，关键工艺步骤和工艺参数的定义，关键质量属性：如杂质谱、粒度、晶型等关键工艺：影响关键质量属性的工艺关键工艺参数：控制关键工艺的参数范围：用关键质量属性关联关键工艺，确定关键工艺参数(

4、以不同的溶出曲线为例，某一晶型具有良好的溶出效果，晶型是关键质量属性)， 关键工艺参数范围的确定、实验室阶段关键工艺参数范围的确定、与工艺放大相关的问题、工艺放大不是简单的反应能力的几何放大，这通常会带来以下问题：参数控制超过设定限值、物料浓度和反应条件不均匀、操作时间延长会引起产品质量的变化。 这导致临床试验样品与批量生产产品之间的质量差异，参数控制超出设定限值。由于放大过程的设备容量大，精确控制生产过程变得更加困难，并且容易发生操作参数超过设定极限的情况，例如加热过程中的过热和冷却过程中的过冷。在注册过程中，申请人还希望尽可能扩大工艺参数的范围，以减少现场检查中的违规风险。然而，放宽参数范

5、围将对产品质量产生负面影响的风险很大，这必须得到适当的验证结果的支持。搅拌不均匀引起的副反应，由于批量大，搅拌的均匀性不能在短时间内完成，副反应将由过高或过热的反应底物或实际的局部浓度引起。与实验室中试工艺相比，当生产批量增大时，工艺操作时间通常会延长。对于大多数反应，反应时间的延长意味着副产物的增加和工艺杂质的减少。通常，工艺被优化以降低杂质水平，这比杂质的安全评估更容易。减少杂质和减少杂质产生的两种方法提高了分离和纯化方法的选择性。确定杂质结构对降低杂质含量具有重要意义。例如，通过对中间体杂质水平的质量控制，分析可能的杂质，然后采取某些措施使杂质生成目标中间体(了解杂质来源的重要性)。综合案例：生产工艺对原料药杂质谱的影响，例如起始原料有7种合成工艺。不同合成工艺对产品质量的影响注：有些杂质的紫外含量相对较高，但含量不一定高(确定杂质结构的重要性)。提到了钯碳检测问题。推测和确定主要杂质的结构有助于建立合适的杂质检测方法。一些杂质在流动相中不稳定，其他方法用于检测。主要杂质的归属，苯环位置异构体引入的杂质-与氟西汀和苯环的亲核取代有关的反应副产物，与原料制备过程有关的杂质，与工艺路线有关的杂质，不同的工艺路线会产生不同的杂质，因此对杂质进行有针对性的编号和分配。不同合成路线中原料药的杂质谱不一致。起始原料的精制将对最终产品中的杂质有很大的影响。结论，