第二十八讲抗肿瘤药ppt课件

1、1,.,第四十七章 抗恶性肿瘤药,2,.,肿瘤（tumor）: 在各种致瘤因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物。,3,.,肿瘤分类: 良性肿瘤 缓慢、膨胀性生长，压迫周围组织形成包膜 恶性肿瘤(cancer) 生长速度快，常侵入周围的正常组织，分界不清。瘤细胞容易从瘤体脱落，转移,4,.,恶性肿瘤是危害人类健康的严重疾病。 在许多国家和地区，癌症的死亡率仅次于心血管系统疾病。,原因,5,.,胃癌、食管癌、肝癌、大肠癌、 肺癌、宫颈癌、鼻咽 癌、 乳腺癌、白血病、淋巴瘤,常见恶性肿瘤：,6,.,手术治疗 放射治疗 药物治疗 免疫治疗

2、 基因治疗,恶性肿瘤治疗手段：,7,.,第一节 抗恶性肿瘤药的药理学基础,8,.,一 抗肿瘤药的分类,非细胞毒类抗肿瘤药,细胞毒类抗肿瘤药,传统化疗药物 影响肿瘤细胞的核酸和蛋白质结构和功能 直接抑制肿瘤细胞增殖或诱导肿瘤细胞凋亡,以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点 调节体内激素平衡 分子靶向药物,9,.,干扰核酸生物合成的药物 直接影响DNA结构和功能的药物 嵌入DNA干扰转录过程的药物 干扰蛋白质合成的药物,细胞毒类抗肿瘤药的分类,10,.,二 抗肿瘤作用的药理作用机制,11,.,细胞增殖周期,G1期：DNA合成前期 S期：DNA复制期 G2期：DNA合成后期 M期：有丝分裂期,细胞从

3、一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成。,12,.,根据细胞生长繁殖的特点，分为两类增殖细胞群：按指数分裂增殖，生长代谢活跃。 生长比率（growth fraction, GF）： 肿瘤增殖细胞群与总细胞群之比。增长迅速的肿瘤，其生长比率(GF)较大，对药物敏感；增长缓慢的肿瘤，其生长比率(GF)较少，对药物不敏感。非增殖细胞群：静止期细胞、无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞三部分。 静止(G0)期细胞：有增殖能力但暂不分裂的细胞，是肿瘤复发的根源，对药物不敏感。,13,.,细胞周期非特异性药物：,对增殖周期各期和G0期都有杀伤作用。,烷化剂(氮芥、环磷酰胺、噻替派、氮甲等) 抗生素(丝裂霉素、

4、放射菌素D、博来霉素),细胞周期特异性药物：,仅对某一增殖期细胞有杀伤作用。,作用于S期药物：羟基脲、阿糖胞苷、甲氨喋呤、5-FU等。 作用于M期药物：长春新碱、长春碱、秋水仙碱。,14,.,CCSA 长春碱类 紫杉碱类,CCNSA 烷化剂 抗生素 铂类化合物,CCSA，周期特异性药物 ； CCNSA，周期非特异性药物,CCSA 博来霉素,G2期特异性,M期特异性,S期特异性,细胞周期及周期特异性药物作用靶点,CCSA 抗代谢类 拓扑异构酶抑制药,15,.,雌激素类 雄激素类 他莫昔芬 用于某些激素依赖性肿瘤。,非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制,分子靶向治疗,影响激素平衡,酪氨酸激酶抑制剂 MAP

5、K信号通路抑制剂 新生血管生成抑制剂 分化诱导剂,16,.,第 二 节 细胞毒类抗肿瘤药,干扰核酸生物合成 直接影响DNA结构与功能 干扰转录过程和阻止RNA合成 干扰蛋白质合成与功能,17,.,一 影响核酸生物合成的药物 又称抗代谢药 抗代谢药的化学结构与嘌呤、嘧啶或叶酸相似, 从而干扰肿瘤细胞核酸的合成, 阻止细胞的分裂繁殖。,18,.,在不同环节阻止DNA的生物合成:,二氢叶酸还原酶抑制药 胸苷酸合成酶抑制药 嘌呤核苷酸互变抑制药 核苷酸还原酶抑制剂 DNA多聚酶抑制药,19,.,甲氨喋呤 （methotrexate， MTX）,1.二氢叶酸还原酶抑制药,20,.,甲氨喋呤化学结构与叶酸

6、相似，能抑制二氢叶酸还原酶, 阻止叶酸转变为四氢叶酸, 脱氧尿苷酸不能甲基化为脱氧胸苷酸。,21,.,22,.,5-氟尿嘧啶 （fluorouracil，5-FU）,2. 胸苷酸合成酶抑制药,23,.,5-氟尿嘧啶在体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸, 抑制脱氧胸苷酸合成酶, 阻止脱氧尿苷酸经甲基化转变为脱氧胸苷酸, 阻止DNA合成。,24,.,dUMP,dTMP,dTMP合成酶,5-Fu,25,.,巯基嘌呤 （mercaptopurine，6-MP）,3. 嘌呤核苷酸互变抑制药,26,.,进入体内以后可转变为硫代肌苷酸, 阻止肌苷酸变为腺苷酸和鸟苷酸, 干扰嘌呤代谢, 阻碍DNA合成。,27,

7、.,嘌呤前体 肌苷酸 腺苷酸 鸟苷酸 dAMP,dGMP,6-MP,28,.,4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲 （hydroxycarbamide，HU）,29,.,CMP,dCMP,核苷酸还原酶,HU,30,.,阿糖胞苷 （cytarabine，Ara-C）,5. DNA多聚酶抑制药,31,.,阿糖胞苷在体内被磷酸化为二或三磷酸阿糖胞苷, 抑制DNA多聚酶, 阻止DNA合成。,32,.,dAMP,dTMP,dCMP,dGMP,DNA,+,+,+,DNA多聚酶,Ara-C,33,.,二、影响DNA结构与功能的药物,DNA交联剂: 烷化剂 破坏DNA： 铂类配合物 抗生素类(丝裂霉素、博莱霉素）

8、拓扑异构酶抑制剂（喜树碱类、鬼臼毒素衍生物）,34,.,1 烷化剂,与核酸、蛋白质起烷化反应，形成交叉联结或引起脱嘌呤，破坏DNA而使细胞分裂终止、死亡。 如氮芥、环磷酰胺和亚硝脲类等。,35,.,氮芥,特点： 细胞周期非特异性药物 作用迅速，维持时间短(数分钟)； 局部刺激性大，必须静脉给药； 抑制骨髓较久； 选择性低，毒性大，现已少用。,最早用于临床的抗肿瘤药,36,.,环磷酰胺(cyclophosphamide, CTX),氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物。 与其他烷化剂相比，选择性高，抗瘤谱广，毒性较低，临床上常用的烷化剂。,细胞周期非特异性药物 体内由肝药酶催化生成醛磷酰胺，在组织和肿

9、瘤细胞中进一步分解为活性产物磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化交叉联结，影响DNA功能。,37,.,消化系统反应：恶心、呕吐；脱发：发生率30%60%；造血系统反应：抑制骨髓，白细胞下降；出血性膀胱炎：刺激膀胱粘膜致血尿、蛋白尿,【不良反应,38,.,2 破坏DNA的铂类配合物,顺铂和卡铂,细胞周期非特异性药，抗瘤谱广。 与DNA碱基对形成交叉联结，破坏DNA结构和功能。 卡铂抗瘤作用强于顺铂，毒性较低。,大剂量对肾、神经系统有明显毒性。,39,.,3 破坏DNA的抗生素类,博来霉素(bleomycin, BLM),与DNA结合，引起DNA单链或双链断裂，抑制细胞增殖。,发肺毒性引起肺纤维化和间质性

10、肺炎,40,.,丝裂霉素C (mitomycin, MMC),周期非特异性药， 抗瘤谱广。 与DNA形成交叉联结，阻止DNA复制，也可使部分DNA断裂。,41,.,喜树碱类 鬼臼毒素衍生物,4 拓扑异构酶抑制药,42,.,喜树碱类 喜树碱（camptothecine，CPT） 羟基喜树碱（hydroxycamptothecine，10-OH-CPT） 拓扑特肯（topotecan, TPT),DNA拓扑异构酶抑制剂,43,.,鬼臼毒素衍生物 依托泊苷（etoposide） 替尼泊苷（teniposide）,拓扑异构酶抑制剂,44,.,三 干扰转录过程和阻止RNA 合成的药物,45,.,放线菌素

11、D （dactinomycin，DACT）,能嵌入到DNA双螺旋中相邻的G-C碱基对之间, 与DNA结合形成复合体, 阻碍RNA多聚酶的功能, 阻止RNA的合成。,46,.,阻止RNA转录和DNA复制 心脏毒性,多柔比星 （adriamycin，ADM）,47,.,微管蛋白活性抑制药 干扰核蛋白体功能药物 影响氨基酸供应的药物,四 抑制蛋白质合成与功能的药物,48,.,长春碱类,从长春花植物中提出的生物碱。 长春碱（vinblastine） 长春新碱（vincristin）,49,.,与微管蛋白结合,阻止微管聚合，使纺缍丝不能形成,从而抑制有丝分裂。 作用于M期，属细胞周期特异性药物。,50,

12、.,紫杉醇（paclitaxel） 紫杉特尔（taxotere）,紫杉醇类,能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能。,51,.,三尖杉生物碱类 三尖杉酯碱（harringtonine） 高三尖杉酯碱（homoharringtonine） 分解核蛋白体，干扰核蛋白体功能。,干扰核蛋白体功能药物,52,.,L-门冬酰胺酶（L-asparaginase） 通过水解血清中的门冬酰胺，使肿瘤细胞缺乏这一重要氨基酸的供应。,影响氨基酸供应的药物,53,.,对激素依赖性肿瘤有效 无骨髓抑制,一、调节体内激素平衡药物,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,54,.,雌激素类,己烯雌酚 通过减少雄激素分泌和直接

13、对抗雄激素产生抗恶性肿瘤作用。 用于前列腺癌,55,.,丙酸睾丸酮 （testosterone propionate） 减少雌激素的分泌和对抗雌激素发挥抗癌作用，主要用于晚期乳腺癌。,雄激素类,56,.,抗雌激素药物，主要用于乳腺癌，对雌激素受体阳性患者效果较好。,抗雌激素药,他莫昔芬（tamoxifen）,57,.,对淋巴细胞有溶解作用，用于治疗急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤。,糖皮质激素类,泼尼松（prednisone） 泼尼松龙（prednisolone）,58,.,二、分子靶向药物,特点,毒性反应较轻； 多与细胞毒类抗肿瘤药联合应用； 靶分子在治疗前、后表达与突变决定了药物的疗效和预后

14、。,主要分类,单克隆抗体类 小分子化合物类,59,.,利妥昔单抗（rituximab）,第一个分子靶向药物（1997批准） 人鼠嵌合型CD20单克隆抗体，与CD20特异性结合引起CD20阳性B细胞溶解，抑制增殖，诱导凋亡。 用于CD20阳性B淋巴球过多所造成的疾病，包括淋巴癌、白血病、移殖排斥和某些自体免疫疾病。 不良反应： 发热、畏寒、寒战等。,60,.,伊马替尼（Imatinib）,第一个小分子靶向药物，蛋白酪氨酸激酶Bcl-Abl抑制剂，（2001批准） 与Abl酪氨酸激酶ATP位点结合，抑制酶活性，阻止Bcr-Abl阳性细胞的增殖并诱导其凋亡；对c-Kit受体酪氨酸激酶也有抑制作用。床

15、应用】 Bcr-Abl阳性慢性粒细胞白血病 C-Kit阳性胃肠道间质瘤。,61,.,第四节 细胞毒抗肿瘤药应用原则和毒性反应,62,.,由作用机制不同、毒性反应各异、使用有效的药物组成联合化疗方案，运用足够的剂量和疗程，尽量缩短间隙期。,应用原则,根治性化疗：,姑息性化疗：,63,.,治疗指数小，选择性低，杀伤肿瘤细胞的同时损伤正常组织，尤其是增殖迅速的组织，治疗量时即可引起不良反应。,毒性反应,64,.,（一）近期毒性,1 共有的毒性反应,抑制骨髓； 消化道反应； 脱发,2 特有的毒性反应,心脏毒性：多柔比星，顺铂等 呼吸系统毒性如肺纤维化：甲氨蝶呤、博来霉素、丝裂霉素 肝脏毒性：放线菌素D、环磷酰胺等 肾毒性：顺铂 膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎） 神经毒性：长春新碱，顺铂等,65,.,（二）远期毒性,第二原发恶性肿瘤 不育和致畸,66,.,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用,67,.,主要经营：网络软件设计、图文设计制