HBV母婴传播阻断现状与进展

1、HBV母婴传播阻断,中山大学附属第三医院 妇产科,我国一般人群的HBsAg阳性率高达1015% 广东省高达17% 母婴传播是我国乙肝传播的主要方式。 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期感染 HBV 者中, 大多数将发展成慢性感染者。 慢乙肝-肝硬化-肝癌,HBV母婴传播的途径,宫内传播 产时传播 产后传播 生殖遗传传播,宫内传播,宫内传播是重要途径,一旦发生，产时、产后阻断 可能失败 发生率：各家报道相差大 9.1-36.7% 我院最近统计约8%,宫内传播,宫内传播可能机制： 胎盘渗漏学说： 胎盘屏障受损微血管破裂母血渗漏而进入胎儿循环 尚存在争议,宫内传播,细胞源性胎盘感染学说：

2、 母血HBV首先感染蜕膜细胞经绒毛间隙，再感染相邻绒毛，包括滋养细胞和绒毛间质细胞，并进一步侵袭绒毛毛细血管内皮细胞，在胎盘组织中逐层“细胞传递”最终感染胎儿 研究较多且被普遍认同,宫内传播,母胎细胞转运学说，也即外周血单个核白细胞（PBMC）感染学说： 母血中感染HBV的PBMC也可穿透胎盘屏障感染胎儿，因此，母亲血清HBV DNA阴性的新生儿也能发生宫内感染 尚存争议,产时传播,是HBV母婴传播的最主要途径 产时吞咽含HBV的母血、羊水、阴道分泌物 在分娩过程中因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，母血渗漏入胎儿血循环中，只要有10-8ml进入胎儿体内即可使乙肝传播,，,产后传播,接触母亲唾液 母

3、乳喂养：母血HBsAg、HBeAg、抗HBc均阳性 时，母乳HBV-DNA出现率为100% 生活上密切接触,生殖遗传传播,带有HBV DNA的生殖细胞随受精卵的分裂而不断分裂增殖, 将HBV直接传给胎儿 一般认为发生率低 女性患者HBV DNA可穿过透明带和卵膜, 进入卵母细胞并整合到染色体上； 男性患者精子头的膜部和核心部可携带HBV DNA， 感染HBV DNA的精子仍可穿过透明带, 顺利完成受精过程,影响HBV母婴传播的因素,母体HBV传染性：HBV-DNA、HBeAg（+） 母体合并有导致胎盘屏障破坏的因素,如先兆早产、流产、绒毛活检、羊膜腔穿刺等均可增加胎儿感染的机会 病毒变异，病毒

4、基因型 胎儿对HBV宫内感染的遗传易感性不同 分娩方式、喂养和接触 阻断措施,HBV母婴传播的阻断方法,孕前阻断,孕前筛查 阴性者接种乙肝疫苗 丈夫阳性者注意生活接触 妻子阳性者选择肝功正常和HBVDNA较低时妊娠,孕期阻断,无成熟统一方案 争议最多 患者最担心 医生最无奈,孕期阻断,曾经使用的方法 孕晚期注射乙肝免疫球蛋白 一度流行，饱受争议 孕晚期抗病毒治疗,孕期阻断,关于孕期注射HBIG 复旦大学儿科医院朱启榕教授课题组研究认为HBIG孕期使用有效，后全国大面积使用。 方法：28，32，36周各肌注 HBIG200IU 各种“改良法” 不同孕周，不同间隔，不同剂量,孕期阻断,关于孕期注射

5、HBIG 支持者理由 中和病毒，降低母体病毒负荷 HBIG经胎盘到达胎儿体内，给胎儿以被动免疫的作用 可增加患者心理安慰,孕期阻断,关于孕期注射HBIG 传染病学教科书意见：第五版有一句话据说有效，其他版未再提及 妇产科学教科书意见：第六版主张用，其他版未提及。 HBIG说明书曾将乙肝母婴阻断列入适应症,孕期阻断,关于孕期注射HBIG 近年来反对者众，以庄辉教授为首 理由： 200IUHBIG不足以降低母体病毒量 肝移植患10000IUHBIG尚有复发 由于病毒生长周期短，HBIG肌注后很快消耗完毕，到胎儿体内极少 有研究检测注射HBIG前后母体HBVDNA无差别，新生儿未检出乙肝表面抗体,孕

6、期阻断,关于孕期注射HBIG 没有哪个国家、哪个正规组织提倡使用 孕期不用HBIG，阻断成功率达95%以上 HBIG可能危害 $血制品，可能传播HIV，HCV等 $与HBsAg形成免疫复合物，影响肾脏， 微循环 $病毒变异，现有乙肝疫苗对之无效,孕期阻断,关于孕期注射HBIG 我院千余例随访资料显示 1. 孕期是否注射HBIG与新生儿感染无关 2.乙肝孕妇新生儿出生时总感染率8% 3.经联合免疫6月龄时感染率为1% 4.阻断失败者均为病毒高负荷者106以上 因而，我院资料不支持孕期注射HBIG,孕期阻断,孕晚期抗病毒治疗 主要是使用核苷类似物口服抗病毒 包括我院产科在内的多项研究证明有效，欧洲

7、肝病学会指南亦指出孕晚期抗病毒治疗可降低HBV宫内传播。 以往研究以拉米夫定为主,孕期阻断,孕晚期抗病毒治疗 存在问题 拉米夫定FDA分类C类 用药时间及停药反跳问题 病毒变异问题 用药适应症问题,孕期阻断,孕晚期抗病毒治疗 慢乙肝管理指南提出抗病毒适应症 1.高病毒负荷 HBVDNA105 或104 （e抗原阴性者） 2.ALT大于2倍上限 3.肝组织病理证据 1同时合并2或3有抗病毒指征,孕期阻断,孕晚期抗病毒治疗 目前无法在临床中广泛使用 新药替比夫定 为 孕期 B 类药 更少的耐药性，更少的病毒变异 有适应症的患者可考虑使用,孕期阻断,孕期阻断小结 1.无统一成熟方法 2.但经其他方法

8、阻断母婴传婴1%以下 3.高病毒负荷是高危因素之一，知情同意或确有适应症可考虑抗病毒治疗。,产时阻断,焦点在于分娩方式问题 目前不同作者报道不统一，但缺乏大样本随机双盲试验 教科书认为分娩方式影响不大 我院资料，分娩方式影响不大，我院一直未将乙肝作为剖宫产指征，生后半年婴儿乙肝感染率1%以下,产时阻断,有学者指出：接触乙肝病毒后，需要一段时间才在肝细胞内定植，这个时间段一般认为是 24小时。在这之前使用HBIG中和病毒可防止病毒定植。 据此理论：产后24小时内尽早注射HBIG，分娩方式影响不大,产时阻断,目前在临床咨询中做法 1.不作为剖宫产指征，但可作为参考因素，特别是病毒含量高的患者。 2

9、.如产后可注射HBIG，分娩方式以产科因素为主。 3.如产后无法注射HBIG，特别是病毒含量高的患者，剖宫产可能可减少母婴传播。,产时阻断,尽量缩短产程，防止软产道裂伤，保证胎盘的完整性 产程中尽量避免胎儿局部损伤，减少新生儿暴露于母血的机会，防止母血污染新生儿 胎儿娩出后及早清洗身上母血和羊水并沐浴,产后阻断,免疫接种： HBVac与HBIG主被动联合免疫方法 乙肝疫苗（HBVac）：有血源性、基因工程疫苗。目前有两种基因工程乙肝疫苗，一种是酵母细胞表达的重组酵母疫苗，一种是由中国地鼠卵巢细胞（CHO细胞）表达的CHO疫苗 HBIG为高效价抗HBV免疫球蛋白，就是乙肝病毒抗体。是用含有抗-H

10、Bs的人血清浓缩纯化制成,产后阻断,HBVac与HBIG联合免疫方案 新生儿出生24小时（最好在出生后12h）内尽早注射HBIG,剂量应100 IU ,同时在不同部位接种重组酵母疫苗10g，然后1月、6月接种疫苗10g 。 生后12h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种重组酵母疫苗10g,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙肝疫苗， 后者不如前者方便,但其保护率高于前者,产后阻断,HBVac与HBIG联合免疫方案 几点问题 1.HBIG量 我院200IU 2.乙肝疫苗量 三针均为正常新生儿 2倍剂量 3.可同时注射，但不要同部位 大腿前部外侧肌肉,肌肉注射,

11、产后阻断,HBVac与HBIG联合免疫方案已普遍在临床使用，实践表明效果理想，其阻断母婴传播的效果可高达95%97%，不仅可减少初现HBsAg阳性率，提高抗-HBs阳性率，还可抑制其慢性化而减少慢性HBV感染，基本阻断了产时产后传播。 还可使部分宫内感染者转阴？,产后阻断,母乳喂养： 我国慢乙肝防治指南认为经联合免疫，新生儿可接受HBsAg阳性母亲的哺乳 但有不同意见 妇产科教科书认为大三阳不宜哺乳,产后阻断,母乳喂养： 理论上乙肝通过血液传播为主，消化道传播机会不大。但婴儿口腔粘膜和乳头可能受损，增加传播机会 临床上建议产后行母乳HBVDNA检测，阳性者人工喂养。如无法行HBVDNA，参考乙肝两对半，大三阳者人工喂养,免疫失败,免疫失败是指按照目前国际通用的0、1、6月方案接种HB疫苗全程免疫或联合应用HBIG后，婴儿的抗-HBs始终阴性或达不到保护滴度（抗-HBs10IU/L）或同时出现HBsAg、抗-HBs阳性,免疫失败原因,1）宫内感染 主要因素 A、特异性免疫耐受：机体免疫系统在接触某种抗原产生的特异性免疫无反应状态 B、PMB