阿帕替尼III期临床研究_(csco)ppt课件

1、阿帕替尼治疗晚期胃癌的随机、双盲、平行对照、全国多中心期临床研究,胃癌流行病学,全球： 每年新增 952000 病例 亚洲： 73.5% 中国： 47%,我国恶性肿瘤中胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三,GLOBOCAN 2012 (IARC Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 Internet.Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. A

2、vailable from:http:/globocan.iarc.fr, accessed on day/month/year,中国胃癌的特征分布,1. CSCO gastric cancer survey, 2011. 2. Taiwan Cancer Registry Annual Report. 3. Lee W, et al. Proc Am Soc Cli Oncol 20:2001 (Abstract 1716). 4. Datamonitor report Epidemiology: Gastric Cancer.,分期分布,中国晚期胃癌患者比例高达60%80%,胃癌分子靶向治

3、疗现状,曲妥珠单抗(Herceptin) 2012年中国CFDA批准用于HER2阳性转移性胃癌一线治疗 晚期胃癌患者中HER2阳性占16%，临床实践中可应用患者比例更低 Ramucirumab 抗VEGFR大分子单抗 2014年美国FDA批准用于晚期胃癌的二线治疗 阿帕替尼（Apatinib） 全球第一个治疗晚期胃癌的小分子抗血管生成靶向药 即将在中国获批上市,Bang YJ, et al. J clin Oncol 2009;27:Abstract 4556.,靶向药物治疗晚期胃癌的代表性研究,令人眼花缭乱的靶点,Smyth EC, et al. Curr Treat Options Onc

4、ol 2012;13:377-389.,Wang XZ, et al. Am J Cancer Res 2011;1:301-327.,VEGFR-2通路是最重要的血管生成通路,血管生成,淋巴管生成,Grothey A,et al. Nat Rev Clin Oncol.2009 Sep;6(9):507-18.,阿帕替尼简介,通用名称：甲磺酸阿帕替尼片 商品名称：艾坦 分子式：C25H27N5O4S 分子量：493.58 作用机制：高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成,甲磺酸阿帕替尼化学结构式,阿帕替尼具有高效抗血管生成作用,阿帕替尼

5、对VEGFR2的活性较VEGFR1强35倍,阿帕替尼对受体酪氨酸激酶活性的影响,与同类小分子酪氨酸激酶抑制剂相比，阿帕替尼对VEGFR-2具有更高的选择性,阿帕替尼期临床研究,DLT（最小中毒剂量）： 高血压3度1例、4度1例；手足综合征3度1例,1000mg/天,N=3,起始剂量,*：1例患者服药后第10天即进展 而出组，故增入1例,单中心、剂量爬坡、药物耐受性设计,耐受性研究表明：1000mg 为出现DLT剂量，确定850mg为MTD,阿帕替尼期临床研究结果,阿帕替尼对不同实体瘤的疗效情况（第二周期评价）,阿帕替尼对胃癌患者胃癌患者的客观缓解率为18.1%，疾病控制率为63.6%,阿帕替尼

6、期临床研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,主要研究终点：无进展生存期（Progression-free survival，PFS) 次要终点：客观缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），总生存期 （OS），安全性,R,阿帕替尼 850mg PO QD (N=48),阿帕替尼期临床研究结果,无进展生存期PFS,总生存期OS,结果：与安慰剂组相比，阿帕替尼850mg qd组、425mg bid组mPFS和mOS均有显著延长,P0.0001,P0.05,阿帕替尼期临床研究结论,阿帕替尼治疗晚期胃癌的疗效显著优于安慰剂 阿帕替尼：850mg qd vs.425mg bid 有效性：PFS

7、（3.9m vs.3.4m)、OS(5.2m vs.4.6m) 安全性：AE发生率 (89.4% vs.95.6%) 耐受性：剂量调整率 (12.8% vs.32.6%) 便捷性：qd vs.bid 推荐阿帕替尼期临床研究给药方案为850mg qd,全国38家中心参加阿帕替尼期临床研究,阿帕替尼治疗晚期胃癌III期 临床研究中心,阿帕替尼期临床研究,随机、双盲、平行对照、多中心研究，优效设计,分层因素：根据受试者转移脏器数2个，2个,主要终点：总生存期（OS） 次要终点：无进展生存期（PFS)、客观缓解率（ORR）， 疾病控制率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性,R,受试者分布图,*

8、阿帕替尼组 n=5; 安慰剂组 n=1； *截至2013年5月23日的随访数据,随机例数 （N=273）,样本量设计,根据II期结果，采用PASS2008软件进行样本含量估计 总I类错误设为0.05，把握度80%，考虑每组失访率各20%，入组时长12个月，整个研究时长24个月 考虑消耗问题，期中分析和最终分析的各为0.025，对于两个主要疗效指标，采用加法分配原则，PFS分配1=0.005，OS分配2=0.02,III期临床试验样本含量的估计结果,结合PFS和OS的样本量估计结果（138例、228例），同时从保守的角度确定 期临床试验入组病例数为270例，试验组180例，对照组90例,患者基线

9、特征（FAS）,研究方法,年龄：18岁70岁 经病理学确诊的的晚期胃腺癌（包括胃食管结合部腺癌），具有胃外可测量病灶（螺旋CT扫描10mm，满足RECIST 1.1标准） 二线化疗失败的晚期胃癌患者（治疗失败的定义：治疗过程中疾病进展或治疗结束后复发、毒副作用不可耐受 ） ECOG PS评分：0-1分 预计生存期3月 受试者接受其它治疗造成的损害已恢复，其中接受亚硝基或丝裂霉素的间隔6周；接受其它细胞毒性药物、放疗或手术4周，且伤口已完全愈合 主要器官（肝、肾、心）功能基本正常,主要入选标准,研究方法,以往或同时患有其它恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外） 患有高血压且经降压药物

10、治疗无法降至正常范围内者，患有级以上冠心病、级心律失常及级心功能不全；尿蛋白阳性的患者 具有明确胃肠道出血倾向的患者 伴有中枢神经系统转移 凝血功能异常（INR1.5、APTT1.5 ULN），具有出血倾向 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍 卧位B超显示3cm以上，有临床症状，需要临床治疗干预的腹水 接受过VEGFR抑制剂，如索拉非尼、舒尼替尼等治疗者 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者,主要排除标准,主要研究终点OS (FAS),存活率,总生存期（

11、月）,FAS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长1.8个月 (P=0.0149),P=0.0149,主要研究终点OS (PPS),存活率,总生存期（月）,PPS集中，试验组的mOS较安慰剂组延长2.6个月（P=0.0027）,P =0.0027,次要研究终点PFS (FAS),存活率,PFS 无进展生存期（月）,FAS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月（P0.0001）,P 0.0001,次要研究终点PFS (PPS),存活率,无疾病进展期（月）,PPS集中，试验组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月（P 0.0001）,P 0.0001,次要研究终点 ORR*、DCR*,*客观缓解率

12、（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例,次要疗效指标QoL,第2、3周期末与基线相比，治疗后两组患者自身均有不 同程度各方面功能下降 阿帕替尼组与安慰剂组患者总体生活质量评分比较差异 无统计学差异（P0.05）,疗效小结,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者 的生存期（P0.0149）,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者 的无进展生存期（P0.0001）,阿帕替尼组患者DCR优于安慰剂组,安全性,P=0.0045,P=0.8598,3/4级不良事件（发生率5% ）,常见血液学不良事件（发生率10%）,常见非血液学不良事件（发生率10%）,结论,阿帕替尼可显著延长二线治疗失败晚期胃癌患者生存期和 无进展生存期 阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良事件一致，且多数不良事件可控 阿帕替尼将为二线治疗失败晚期胃癌患者提供新的治疗