甲基丙二酸血症#内容清晰

1、血甲基丙二酸病的诊治研究进展上海市儿科医学研究所，内分泌遗传代谢病研究室，上海200092 )上海新华医院儿内科汉连书摘要：甲基丙二酸血症是常见的有机酸血症，为常染色体隐性遗传，临床表现无专一性，以呕吐、困倦等神经系统症状为主。 诊断是用串联质量分析测定血中的酰基卡尼汀和气相质量分析测定尿甲基丙二酸。 对于伴有同型半胱氨酸血症的患儿，治疗以维生素B12、甜菜碱和左卡尼汀为主的非同型半胱氨酸血症的患儿，限制天然蛋白质的摄取，以治疗异亮氨酸、缬氨酸、去除甲基劳氏紫和苏氨酸的特殊配方奶粉和左卡尼汀为主。 维生素B12有效型预后良好，维生素B12无效型预后差。牛鼻子词：甲基丙二酸血症诊断治疗progr

2、essofdiagnosisandtherapyinmethylmalonicacidemia王飞、韩联-蜀(departmentofpediatricendocriologyandgeneticmetabolism，shanghaiinstituteforpediatricresearch，新华主机，shanghaijiaotonabstract:methylmalonicacidemiaisanautosomalrecessiveorganicacidemia， whichischaracteredbyvariouspresentations especirecallytheneurolo

3、gicalsymptmssuchasvomiting lethargyandsoon.thediagnosisofthisdi mentofacylcarnitineinthebloodbygas-chromatographymasspectrometryand thedetectionofmethylmalonicacidintheurinebytandemmasspec ethylmalonicacidemiaandhomcystinuriashouldbetma inlytreated和vitaminb12， betaine and l-carnitine thepersthepatie

4、ntswithisolatedmethymaloniccidemairshourbetreatedwithproteinrestriction， thespersticalmilkformulawithoutisoleucine va line、methionine、and threonine、paredwithevitaminb 1.2-n关键字：金属有机辅导员； 诊断程序； treatment甲基丙二酸血症(methylmalonic acidemia，MMA )是常见的有机酸血症，是常染色体隐性遗传病。 主要由甲基丙二酰辅酶a转换酶(me

5、thylmalonyl-CoA mutase，MCM )或其辅酶代谢缺陷所致。 1967年，Oberholzer和Stokke分别报道了首例MMA患者。 其感染率在美国是1:4.8，000意大利的感染率是1:115，000德意志是1:169，000 1； 日本是1:5.0，000。 国内感染率尚不清楚，但对临床可疑患儿进行了串联质量分析，结果发现甲基丙二酸血症患儿不少 2，3 ，因此探讨了MMA近年来的诊疗研究进展，提高了儿科医师对本病的认识，给更多患儿提供了及时的诊断和治疗。1甲基丙二酸血症的病因和分型甲基丙二酸是位于异亮氨酸、缬氨酸、甲基劳氏紫、苏氨酸、胆固醇和奇数链脂肪酸的分解代谢途径的

6、甲基丙二酰coa的代谢产物，正常在MCM和AdoCbl的作用下转化琥珀酸，参与三羧酸的循环. MCM缺陷和AdoCbl代谢紊乱可引起甲基丙二酸、丙酸、甲基柠檬酸等代谢物的异常聚集，引起神经、肝脏、肾脏、骨髓等多器官损伤4。根据酶催化剂缺陷的类型可分为MCM缺陷及其辅酶甲钴胺(VitB12 )代谢障碍2种。 MCM还分为惰性者为mut0型、残留活性者为mut-型。 辅酶甲钴胺代谢障碍是由包括腺嘌呤核苷甲钴胺合成缺陷、腺粒体甲钴胺还原酶催化剂缺失(cblA )和甲钴胺腺嘌呤核苷转换酶缺失(cblB )的细胞球浆和溶酶体甲钴胺代谢紊乱形成的腺苷甲钴胺(adenosylcobalamin，AdoCbl

7、 ) 和甲钴胺(methylcobalamine，MeCbl )合成缺陷(cblC、cblD和cblF种患者除甲基丙二酸血症外，伴有同型半胱氨酸血症，是我国甲基丙二酸血症中常见的类型5。2甲基丙二酸血症的诊断2.1临床诊断甲基丙二酸血症患儿临床表现不同，有容易误诊的倾向，最常见的常见症状和生命体征有困倦、生长障碍、反复呕吐、脱水、呼吸困难及肌张力下降。 根据维生素B12负荷试验的结果，分为VitB12有效型和无效型。 也就是说，肌肉注射VitB121mg/d天，如果症状好转，生化异常得到改善，则为VitB12有效型。 VitB12有效型： cblC、cblD、cblF型较多，cb1A、cb1B

8、型部分有效。 其中cblC型患儿最常见，主要表现为巨大的血红细胞贫血、生长障碍和神经系统症状。 其中，早发在1岁以内发病，晚发在4岁以后出现症状，可并发多系统损害6。 cblD型患儿发病缓慢，无血液系统异常表现。 cblF型患儿新生儿期出现口腔炎、肌张力下降和颜面畸形，部分血细胞形态异常。 VitB12无效型： MMA新生儿期最常见类型，多由转换酶缺陷引起。 出生时正常，很快进展为困倦、呕吐和脱水，并并发代谢性酸中毒、呼吸困难、肌张力下降和脑病。 mut0型患儿出现症状早于其他类型，80%出生后才发病。 此外，无症状“良性”甲基丙二酸血症患者也有报道，尿中甲基丙二酸排泄量轻度增加，其长期预后和

9、临床显性性状尚未研究7。MMA并发症与患病类型、发病年龄和对维生素B12的反应性有关。 mut0和cb1B型比mut-和cb1A并发症更常见8。 主要表现为神经损伤：特别是颅脑损伤，位于双侧青白球，可表现为痉挛、运动功能故障、舞蹈手足徐动症等9。 智力残疾：约有50%mut0型、25a及cb1B型患儿的IQ80报告。 4岁以上患者约5.9 % iq75，4.1 % iq90 8。 生长发育障碍：多数患儿体格发育迟缓，特别是在新生儿期发病的患儿和mut-患儿，发现小头畸形。 肝肾损伤：部分患儿出现肝肿大和肾小管酸中毒、间质性肾炎、慢性肾功能衰竭等9。 mut0和cb1B型以慢性肾功能衰竭居多，其

10、次是cb1A、mut-少10。 血液系统异常：以巨幼细胞球性贫血、粒细胞及血小板减少多见，严重时出现骨髓抑制。 免疫功能降低：少数患儿容易并发皮肤念珠菌感染，常见口角、眉梢眼角、会阴部裂纹和红斑，少数并发口炎、舌炎、肠病性四肢皮炎等。 其他患儿可并发肥厚性心肌病、血管障碍(特别是并发同型半胱氨酸血症的患儿)、急慢性胰腺炎和骨质疏松症。2.2实验室诊断2.2.1常规检查可发现代谢性酸中毒、乳酸增加、电解质紊乱、白细胞、血色素和血小板减少、血糖降低、血阿摩尼亚升高、尿酮体和尿酸升高、肝肾功能反常的等。2.2.2用特殊检查瓦斯气体相电色谱质谱法(gas-chromatographymassspect

11、rometry，GC-MS )检测尿、血、脑脊液中有机酸和串联质谱法(tandem mass spectrometry，MS/MS )是诊断本病的首选方法MMA患者尿中甲基丙二酸、甲基柠檬酸和3-羟基丙酸显着增加。 血液中的C3、C3/C0(游离卡尼汀)和C3/C2(乙酰卡尼汀)上升。 在单纯的甲基丙二酸血症患儿中，尿甲基丙二酸浓度为27013万2 mmol/mol肌酸酐(正常儿童2 mmol/mol肌酸酐)，血中甲基丙二酸浓度约为2202900mmol/L (正常范围0.2mmol/l )。 部分患儿脑脊液检出与血浆等量的甲基丙二酸7。 血、尿同型半胱氨酸测定显示，甲基丙二酸血症合并同型半胱

12、氨酸血症患儿血清和尿同型半胱氨酸浓度升高，单纯甲基丙二酸血症患儿正常，可鉴别5。2.2.3酶催化剂学分析可通过皮肤胚胎成纤维细胞、外周血淋巴细胞球或肝组织胚胎成纤维细胞、酶活力检查、互补实验等分析确定MMA酶催化剂缺陷类型。 MCM活性的检测：在加入OH-Cb1(1g/ml )和AdoCb1(50100M )的条件下，通过从14C甲基丙二酰基coa向14C琥珀酰基coa的转换，检测MCM活性 8，1.1 。 钴胺缺陷的定位：通过胚胎成纤维细胞摄取氰钴胺的研究和互补实验确定特殊的Cbl互补类型12。2.2.4基因测试突变型基因分析是MMA分型的最可靠依据。 其中MCM查询密码基因为MUT，位于6

13、p21.1的cb1A基因定义为MMAA，位于4q31.1-q31.2的cblB基因定义为MMAB位于12q24的cblC查询密码基因定义为MMACHC，位于1p34.1。 通过检测以上几个种类的突变型基因，可以明确分类。2.3其他辅助诊断方法2.3.1影像学检查甲基丙二酸血症患儿脑CT、MRI扫描常见对称性基底节损害。 MRI示双侧苍白球信号异常，可表现为脑白质脱髓鞘变性、软化、坏死、脑萎缩、脑积水等。2.3.2病理活检甲基丙二酸血症患者脑组织病理分析提示：脑萎缩、弥漫性胶质膜增生、星形细胞球变性、脑出血、苍白球坏死、髓鞘化延迟、丘脑和内包细胞球水肿、空泡形成等。2.3.3脑电波近期发现，MM

14、A伴痉挛的患儿脑电波主要表现为峰值节律紊乱，慢波背景伴有癫痫症样放电，但不伴痉挛的患儿脑电波主要表现为局限性放电和慢波背景。 动态脑波检测对MMA患儿的脑功能、维生素B12的疗效、抗癫痫药物的治疗有一定意义13。2.3.4产前诊断宫内孕1216周可测定培养羊水细胞球或绒毛膜细胞球中的MCM活性和钴胺代谢物，用GC-MS或MS/MS定量分析羊水或母尿中的甲基丙二酸和酰基卡尼汀，于1518孕周进行羊水穿刺或1012孕周进行绒毛膜取样3甲基丙二酸血症的治疗和预后治疗原则是减少代谢毒物的生成，加快其清除，主要方法是限制某些饮食摄入，采用药物、脏器移植等方法治疗。3.1 MMA急性期治疗甲基丙二酸血症急

15、性期治疗应以补液、抗酸为主，限制云同步摄入蛋白质，并给予适当热量。 出现低血糖时，静脉注射葡萄糖12g/kg，然后可补充10%的葡萄糖溶液1。 如果持续高阿摩尼亚血症(血中阿摩尼亚600mol/L )，有必要用腹透和肾透析除去毒性代谢物。 为稳定病情，采用左旋卡尼汀，100300mg/kg/d，可静滴或口服给药的vitb 1.2，1 mg/d，肌肉注射，连续36天。3.2 MMA长期治疗3.2.1饮食治疗原则是低蛋白、高能量饮食，减少毒性代谢产物的积累。 使用特殊的配方配方奶粉或蛋白粉，不含异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸和梅劳氏紫的16。 由于这些个的氨基酸是必需氨基酸，特殊的制备配方奶粉并非蛋白质

16、的唯一来源，必须少吃天然蛋白质。维生素B12无效型患儿以饮食治疗为主，天然蛋白质摄入量控制在0.81.2g/kg/d，蛋白质总摄入量乳幼儿期应保持在2.53.0g/kg/d，儿童每日3040g，成人每日5065g，不足部分由特殊配方奶粉和蛋白粉补充。 维生素B12有效型患儿的蛋白饮食限制不太严格，特别是并发同型半胱氨酸血症的患儿，维生素B12的疗效显着，大多数患儿不需要特殊的配方奶粉治疗，在确切的需求者中，由于自各儿的甲劳氏紫合成障碍，在使用过程中可以监测血液中的甲劳氏紫浓度，劳氏紫3.2.2药物治疗维生素B12 :用于维生素B12有效型的长期维持治疗，每周注射1mg，12次肌内，部分患儿可口

17、服甲钴胺5001000g/d。 也有研究表明野猪注射甲钴胺比口服能更有效地降低同型半胱氨酸和甲基丙二酸的水平17。 羟钴胺治疗后，约90%的cb1A患儿症状好转，40%的cb1B患儿体内甲基丙二酸水平降低。 左旋卡尼汀：促进甲基丙二酸与酯类化合物卡尼汀排泄，提高机体对自然蛋白的耐受力，常用量为50100mg/kg/d，急性期增加至300mg/kg/d，可口服或静脉滴注。 甜菜碱：合并同型半胱氨酸血症患儿，口服5001000mg/d。 叶酸：用于贫血、并发同型半胱氨酸血症的患儿，口服1030mg/d。 羟基吡啶： 1.23.0 mg/d，口服给药。 甲硝唑(1020mg/kg，tid )或新霉素(50mg/kg，tid )可减少肠道细菌产生的丙酸，但长期应用会引起肠道菌群紊乱，应慎重