成药性 类药性质#专业相关

1、药物分子设计策略(3) :先导化合物质量和优化，1、专业、一、概况，新药创制工艺：把非药活性化合物转化为药，以满足安全、有效、稳定和质量管理的要求。 生物科学：的活性评价模型和评价方法化学：发现了首发化合物(hit )和先导化合物(lead )，优化了结构，对药物的前瞻性物质，即药物候选人(drug candidate )按照药政法律规范对候选人进行了系统的临床前研究，经批准后临床 进入期和期研究最终被批准企业上市应用的是研发链，候选药物是重要环节，2、专业类、新药研究与研发过程，3、专业类、新药开发各个环节的价值贡献度、先导物的发现与优化约占价值网络的10%，日程约为35年决定后90%命运的

2、4、优化专业类、先导物，确定候选药物创制成功与否是重要的候选药物质量取决于先导物的优劣和优化标准，发现确定高质量先导物是重要的起点。 5、专业类，1 .从起始化合物到先导物，起始化合物(hit):是对特定目标和作用环节具有初步活性的化合物。 该征兆化合物的发现途径：合理设计(基于接纳体和配体的结构和反应历程的分子设计)用随机筛选(天然产物和高通量筛选化合物库)片段进行筛选(结合仪器分析和分子模拟的技术)， Hajduk PJet al. Nat Rev Drug Discov，20076: 211219 siegalilgetal.drugdiscovtoday，2007，1.2:103210

3、39，6，专业类，征兆化合物未必能进入研究阶段。 由于固有缺陷不能发展为特异性作用、药物动力学不合理、物质化性质不良反应的反应历程，故7、专业类、征兆转变为先导物是走向类药、成药的过程。 最常见的方法电子等取代原子、化学基或片段、8、专业类、2 .先导物的标准、无与先导物一致的标准，不同药物种类的标准不同，作为普遍认可的标准的药物特征(drug-like )，其药效学、药费和理化性质应满足一定的要求1 )药效学活性强度一般在1.0molL-1 (酶催化剂) 0.1molL-1 (接纳体)范围存在接触剂量(浓度)和活性的相关性，9、专业类，2 )达到药物代谢动力学性质ADMET的基本要求是口服生

4、物利用度(F) 10消除半寿期(t1/2 ) 30 min与CYP450结合：在治疗窗下无毒的人肝微粒体清除率23Lmin-1mg-1分布容积Vd 0.5Lkg-1和血浆蛋白结合率99.5 5-10倍的治疗下，无三作用，1.0、专业类，3 )物理化学性质对分子质量500为水溶性10gmL-1。 脂水分配系数clog P或分布系数log D 03.0。1.1、专业类、4 ) .化学结构一般含有脂肪和芳香环数为1.5个的可旋转弹性键215个氢键供体不超过2个氢键接纳体8个以下结构元素，无法保证良好的药效、药费和化学性质。 先导化合物的结构及其类型仍存在意外性，可以获得专利保证研发药物的知识资产权。

5、由1.2、专业类、征兆发展为先导物的性质的变化、残奥计的征兆平均引导人物平均增加分子量174.1 382.8 207.7氢键供体1.70氢键接纳体2.9 5.6 2.7氢键原子数12.8 28.5 15.7，增加量大，1.3、专业类、制药性研究认为化合物是药至少现在的成药性对小分子化药来说是很重要的。 t在研发初期采用体外药理筛选出一系列活性化合物后，早期做评估其成药性，可提高成功率，降低成本。成药性的评价如下：1)分子的结构特征：氢键、PSA(polar surface area，极性表面积小于140 )、亲油性、shape、分子量、pKa； 站友提到的Lipinski五原则是其中的一部分2

6、 )理化性质：溶解度、渗透性、化学稳定性3)ADME 4)PK特征：去除率、半寿期、生物利用度5 )毒性： LD50、DDI、hERG、遗传毒性等，由1.4、专业类、AstraZeneca公司选择先导专业类AstraZeneca公司应择机进化为先导的标准，1.6、专业类、先导物的质量判断和保障，1 )先导物应在较大的化学空间内优化。 先导物仅以活性强度为指标，无视其他因素，不利于新药研发的分子质量大的先导物与目标物的结合力强，活性一般在低分子量的化合物结构中“冗馀”的原子和化学基多，不利的吸收、过膜和代谢等过剩的原子减少了化学修饰空间，难以添加更有益的化学基。 仅靠活性的强度，为了避免错误的诱

7、导，不能成为决定先导物的唯一标准。1.7、专业类、3 .先导物的优化、优化目的是将活性化合物转化为药物，将非药物转化为候选药物的过程通过药物化学方法将临床对药物的要求反映到结构优化和改造中，将药物的安全性、药效学、药物代谢动力学、代谢稳定性和药学(物理化学)等性质云同步建构到一个分子中、1.8、专业、优化内容，1 ) .提高化合物对营销对象分子的选择性和专一性，开发两种营销对象化合物，不仅对两种营销对象具有选择性，而且作用强度也必须相近或一致。 是否作用于同源营销对象蛋白或蛋白亚型，由于同源蛋白间的结构和功能类似，选择性不强，因此经常发生不良反应2 )，在细胞球或功能性试验中提高活性强度、1.

8、9、专业类，3 )提高化合物代谢稳定性的细胞球色素P450试验：是重要的CYP亚型基质、诱导剂4 ) .动物整体药代动力学试验对可能成为候选药物的分子进行初步的药代动力学试验，并使用大鼠和狗对口服生物利用度，化合物的血浆中浓度和时间的关系，半寿期和去除率等进行做评估。2.0、专业类、化学和高通量筛选(HTS )组合得到的化合物往往忽略分子药物性，发现高活性化合物因药费和物化性质等缺陷而没有研发前景。 计算机药引子物设计和虚假筛选只是一种工具，精准性、可靠性还不够。2.1、专业、5 ) .运用药物化学知识指导优化设计，整合各种生物学方法试验结果，达到药效强度和选择性、药费(ADME )合理配置，

9、判断受试化合物在一定时间内是否达到作用部位一盏茶药物浓度，确保药效作用。2.2、专业、6 ) .改善溶解性和化学稳定性，向分子非药效团部位引入溶解性化学基，消除化学不稳定的原子和化学基. 根据药物的作用部位调节化合物的脂一水分配性7 ) .确保候选药物的安全性，在高于药理有效浓度(或接触剂量)的条件下试验化合物的副作用和毒性，进行细胞球毒试验和心肌hERG钾元素通道抑制试验等。从2.3、专业类、先导物发展为药物的性质变化，残奥仪先导物的平均用药后的平均增量分子量272.0 314.0 42.0氢键接纳体0.80氢键2.2.50.3cloggp1.9.40.5非氢原子数19 22 3，增加量小，

10、2.4、专业类， 4、候选药物的确定和研制、药效学(强度和选择性)原则上比临床应用的同类药物强或弱的大鼠、犬、灵长类具有适宜的药代动力学，口服生物利用度，合理的分布(例如，作用于末梢的药物较少进入中枢系统，反之亦然)，适宜的半寿期，低2.5、专业、良好的物理化学性质，如：水溶性、解离性、分配性、化学稳定性与多结晶性等，这些个都是影响药物代谢动力学、生物药剂学与制剂质量的因素。 安全性的事前试验，如突然变异和畸形试验、围生期毒性试验、对心肌hERG钾元素通道的抑制试验、对大鼠和狗进行一定期间(如1个月)的多剂量耐受力和蓄积性试验观察。 如果任何一个这些个测试发生问题，必须停止开发。选择2.6、专

11、业、多种候选药物，单候选药物的开发非常有时效性，为了防止最初开发的化合物死亡，往往也有后续的药物(back-up candidate )。 后续药物一般与优先药物结构类似，作用机制相同。 后续药物的开发程度取决于优先候补药物的命运。2.7、专业类、成药性：候选药物的成药性，定义：活性化合物对临床期试验具有一盏茶的ADME性和安全性。 类药性是对征兆和先导物的要求成药性是飞行员的优化和候补药物的目标。先导物候选药物、优化、类药性、成药性、2.8、专业类、二、药物分子：宏命令性质和微观结构的统一、药物与生物的相互作用：生物的药物处理和药物对生物的药物处理3360遵循一般规律，具有共同的特征，即分子

12、的整体和宏命令性质药物对机体的作用：药物分子的个性表现取决于药物分子中特定的原子或化学基与靶分子在三度空间上的结合，该微观结构就是药效团。 药物分子可以看作是宏命令性质和微观结构的集合，统一为分子的整体结构，宏命令性质决定药费和物质化性质，微观结构决定药理作用。2.9、专业、如：分子设计技术整合宏命令，微观优化配置，微观：“1S，3R二羟基正戊酸； 宏命令：分子骨架-疏水腔作用，理化性质、3.0、专业类，1 .药物的宏命令性质：相对分子量-先导物质影响药物性的重要残奥仪为相对分子量大的化合物，功能化学基多，与接纳体结合的机会和强度相对分子量大，不利于药物的跨膜和吸收。 相对分子质量大的化合物可

13、能含有容易代谢的化学基和毒性化学基，不适于先导物。 3.1、专业对19852000年开发的候选药物临床、期和申请注册的药物，包括相对分子质量、溶解性、脂溶性和极性表面积等进行了分析，并与市售的594种口服药物进行了比较，企业上市的药物相对分子质量主要分布于200450已发现处于期的药物，其相对分子量分布杂乱，而且相对分子量高，药物出现频率大的临床各阶段中止的药物相对分子质量，高于进入下一阶段的试验药物的相对分子质量。 相对分子质量大的化合物成药的概率很低。 Wenlock MC. Et al. J Med Chem，2003，4633601250-1256，3.2、专业类、水溶性、难溶物质与分

14、子有很强的亲油性和疏水性的关系，容易引起絮凝作用，形成凝聚体(aggregate )。聚集体与目标蛋白相互作用，能出现假阳性的水溶性是口服吸收的前提，是药物透过胞质膜的必要条件。 溶解度数据对估算体内吸收、分布、代谢、排泄等临床前试验的残奥表具有非常重要的意义。 提高3.3、专业、水溶性的一般方法：在分子骨架上不影响药效团结合的侧链上导入溶解性化学基，改善药物代谢，增加药效。 第六位引入亲水性化学基，不影响其与激酶活性中心结合，水溶性、3.4、专业、脂溶性有利于药物生物药剂学、药物代谢动力学和药效学，药剂学3360显示，药剂分子在剂型中的溶出和分散度，制剂稳定性，药代动力学3360影响膜，与血

15、浆蛋白的结合能力， 影响组织分布，包括血脑障壁能力和代谢稳定性等药效学：的亲油性化学基和碎片参与接纳体亲油性空洞和裂隙的疏水相互作用，促进药物和营销对象的结合，对3.5、专业类、生物膜的脂质性质、药物分子要求一定的亲油性，保证渡过胞质膜， 为了确保药物分子在水相中的分配需要一盏茶的亲水性，是指3.6、专业类、极性表面积(polar surface area，PSA):分子中的极性原子表面的总和、极性原子是指氧、氮和与其相连的氢原子。 通常，关于药物吸收和过膜(小肠和血脑障壁等)的过程，表面积越大，极性越大。 统计学分析1590个期以上临床研究的口服非CNS药物，PSA最高阈值为120，其中以5

16、080最多出现。 超过120种药很难吸收。3.7、专业类、2 .药物分子微观结构：结合到营销对象活性部位的特异性原子、化学基或片段，是药物显示药理作用，再结合到机体营销对象，引起生物物理和生化改变的结果。 由于生物大分子的化学组成不同，有不同的三次元结构和构象，和配体的结合部位也不同。 药物分子并非所有的原子都与营销对象结合，与某个部位结合就是显示活性的主动力。 药物的药理作用是个性表征，由微观结构决定，3.8、专业类、EGFR阻化剂亲缘蛋白(erlotinib )喹唑啉环上的N1和N3作为氢键接纳体，与Met769和Thr766形成氢键，固定在活性部位，4位氨基苯基和疏水腔发生疏水相互作用叶

17、黄素类是类黄酮类化合物，以与该EGFR激酶类似的模式结合。 紫色是染料叶黄素类，绿色是阿维a，药效团与接纳体某部位结合显示活性的主动力、3.9、专业类，所保持的微观结构特征是经疏水的芳香环、3.4个原子尤针织面料与叔氮原子结合，微观结构则表现出与阿片受体结合的药效团，开始镇痛作用的载体，40，专业类， 3、先导物的优化是分子的化学性质、药费和药效的综合修饰，微观结构决定药效强度和选择性的分子的整体性质影响体内药物行为和制剂的质量，影响其效力的发挥。 这是由多维要素构成的空间。4.1、专业类、三、骨架转换、骨架药效团的支持药效团离散间断，骨架具有连续结构特征的药效团依赖骨架保持药效团，骨架转换由接纳体的灵活性和可塑性形成的新骨架代表结构的新颖性、4.2、专业类、1 .骨架转换三个层次，用电子等排原理转换骨架结构以优势结构为诱导变换骨架结构，变换骨架结构使结构活性进化，用4.3、专业类、1 )电子等排原理变换骨架结构，药效团是盐化学基性氮和两个芳香环，芳香环的取代包括