婴儿胆汁淤积症的诊断与治疗

1、# 专家论坛 # 收稿日期: 2009- 02- 12。 作者简介: 黄志华, 男, 主任医师, 教授, 博士生导师, 中华医学会儿科学 分会消化学组副组长, 中国微生态学会常务委员, 儿科微生态学组副组 长, 获国家专利、 中国高校科技进步二等奖各 1项, 发表论文 40余篇, 研 究方向为消化系统疾病。 婴儿胆汁淤积症的诊断与治疗 黄志华,刘 艳 (华中科技大学同济医学院附属同济医院 儿科, 武汉 430030) diagnosis and treat ment ofneonatal cholestasis huang zhi- hua, liu yan (department ofped

2、iatrics , tongjih ospitalaffiliated to tongjim edicalcollege ofh uazhong university of science and technology , wuhan 430030, h ubeiprovince , ch ina) 摘要: 婴儿胆汁淤积症是婴儿期的常见病, 由多种原因引起, 临床表现为黄疸、 瘙痒、 粪便颜色改变、 肝大或质地变化及血生化 异常。根据胆汁淤积的部位分为肝细胞性胆汁淤积、 胆管性胆汁淤积和混合性胆汁淤积。早期正确的诊断有助于选择恰当的治疗 方法, 改善预后。 实用儿科临床杂志, 2009 ,24

3、( 7 ):481- 484 关键词: 胆汁淤积, 婴儿; 诊断; 治疗 中图分类号: r725 . 7 文献标志码: a 文章编号: 1003- 515x( 2009)07- 0481- 04 婴儿胆汁淤积症是婴儿期常见的疾病, 其发生率约 是活产新生儿的 4 /万。引起婴儿胆汁淤积的病因较多, 预后悬殊, 故早期诊断和治疗极为重要。 1 胆汁淤积的定义 1 -4 生理学家将胆汁淤积定义为毛细胆管胆流减少或正 常胆汁量进入十二指肠内障碍 (衰竭 )。临床学家将胆汁 淤积定义为正常情况下从胆汁中排泄的物质 (如胆红素、 胆汁酸、 胆固醇等 )在血液中和肝外组织潴留, 并产生相 应的临床表现,

4、如黄疸等。病理学家将胆汁淤积定义为 在肝细胞内和胆小管内有胆色素的沉积。根据胆汁淤积 发生部位的不同, 分为: ( 1)肝细胞性胆汁淤积; ( 2)胆管 性胆汁淤积, 又分为肝内胆管性胆汁淤积和肝外胆管性 胆汁淤积; ( 3)混合性胆汁淤积。因此, 婴儿胆汁淤积症 是指 1岁以内由各种原因引起的肝细胞和 (或 )毛细胆管 分泌功能障碍, 或胆管病变导致胆汁进入十二指肠内减 少或衰竭, 临床主要表现为高结合胆红素血症, 胆汁酸浓 度增加, 肝大、 质地异常和粪便颜色改变。 2 病理生理及临床特征 婴儿胆汁淤积症的病理生理及临床特征 见图 1 2。 从病理生理改变所见, 婴儿胆汁淤积的主要临床表现

5、为: ( 1)高结合胆红素血症, 引起黄疸;( 2)血清胆汁酸增加; ( 3)粪便颜色改变;( 4)肝大和 (或 )质地异常;( 5)脂溶 性维生素吸收障碍; ( 6)胆汁性肝硬化, 肝衰竭。 3 从胆汁的生成看胆汁淤积的本质 3 , 5 胆汁的形成是一个复杂的过程, 依赖于参与胆汁分 泌的肝细胞微器和功能的完整性。肝细胞膜分为窦膜、 侧膜、 毛细胆管膜, 2个邻近肝细胞的胆管组成毛细胆管, 胆管系统以毛细胆管作为起始点, 集合成小胆管、 叶间胆 管和间隔胆管。胆汁包括毛细胆管胆汁和胆管胆汁。从 肝细胞直接分泌入毛细胆管的胆汁及通过旁细胞间隙或 旁细胞途径分泌入毛细胆管的胆汁称毛细胆管胆汁,

6、占 总胆汁的 2/3 ; 由胆管上皮生成的胆汁称胆管胆汁, 占总 胆汁的 1/3。毛细胆管胆汁的形成通过以下途径: ( 1)跨 细胞途径, 即肝窦膜进入肝细胞, 再穿过毛细胆管膜进入 毛细胆管; ( 2)旁细胞途径, 即通过 2个肝细胞间的旁细 胞间隙, 穿过紧密连接, 进入毛细胆管; ( 3)混合途径, 即 通过肝窦膜进入肝细胞, 再通过基底侧膜进入旁细胞间 隙, 穿过紧密连接入毛细胆管。胆管胆汁的形成是血浆 中的水和溶质直接通过胆管上皮细胞进入胆管, 形成胆 管胆汁。 在胆汁形成的过程中按其是否依赖胆汁酸而分为 2 个部分: 即依赖胆汁酸部分和不依赖胆汁酸部分, 毛细胆 管胆汁的形成包括上

7、述 2 个部分, 其形成的胆汁各占 50%, 而胆管胆汁是不依赖胆汁酸的部分, 主要通过水、 电解质的分泌和重吸收来完成。 近年来, 对胆汁淤积的分子机制进行了深入的研究, 在肝细胞窦面有 na + -k + -atp酶, na + -h + 交换体, 人 /动 物 na + -牛磺酸共转体 ( ntcp)和人 /动物有机阴离子转 运多肽 1, 2( oatp1, 2)。在胆管面有人 /动物多药性 型 糖蛋 白 ( mdra , b ), 人 /动 物 多 耐 药 性 型 糖 蛋 白 (mdr2), 人 /动物胆盐输出泵 ( bsep)。在胆管细胞上有 p型-atp酶 (属氨基磷酸转运蛋白 )

8、。若上述不同部位 转运蛋白缺陷, 则导致相应部位的胆汁淤积发生。研究 证明, 肝内胆汁淤积的主要原因是毛细胆管胆汁生成衰 竭。引起胆汁生成衰竭的机制有: ( 1)肝细胞膜结构、 功 能和酶的活性变化, 导致肝细胞摄取与转运功能失常, 从 而导致胆汁淤积; 肝细胞内的 na + -k + -atp酶的活性受 到抑制, 使胆盐非依赖性胆汁流生成减少。 ( 2)细胞骨架 功能的完整性对胆汁的排泄作用十分重要。围绕毛细胆 #481# 第 24卷第 7期 2009年 4月 j appl clin pediatr, vol . 24no . 7 , apr . 2009 管周围的微丝依靠其张力, 使胆汁排

9、泄至小胆管, 微丝的 收缩依靠肌动蛋白的收缩, 若肌动蛋白失去功能, 微丝不 能收缩, 将导致胆汁在毛细胆管内淤积。 ( 3)毛细胆管的 通渗性改变, 可引起溶质弥散, 使胆汁内的水流减少, 渗 透梯度丧失, 从而引起胆汁淤积, 毛细胆管的通透性改变 常与微丝功能异常同时存在。 ( 4)胆管阻塞, 在胆管任何 途径上发生梗阻, 均可造成胆汁淤积。 图 1 婴儿胆汁淤积症的病理生理与临床特征 4 胆汁淤积的分类 4. 1 dellert and balistreri分类 2 ( 1) 肝外胆管疾病: 胆道闭锁、 胆管结构异常 (新生儿硬化性胆管炎 )、 胆总管 囊肿、 胰胆管合流异常、 自发性胆

10、管破裂、 肿瘤、 结 石。 ( 2)肝内疾病: 特发性新生儿肝炎; 持续性肝内胆汁 淤积: 包括 a lagillecs综合征、 非症状 性肝内胆管减 少 ( paucity)、 严重的肝内胆汁淤积伴进行性肝细胞病、 胆盐 输出障碍; 复发性肝内胆汁淤积: 包括良性复发性肝内 胆汁淤积、 遗传性胆汁淤积伴淋巴水肿 ( aagenaes)。 ( 3) 解剖异常: 先天性肝纤维化或婴儿多囊病 (肝脏和肾脏 )、 肝内胆管囊性扩张 ( carolics病 )。 ( 4)代谢或内分泌疾 病: 氨基酸代谢障碍: 酪氨酸血症; 脂质代谢障碍: 胆 固醇沉积病、 尼曼- 匹克病、 戈谢病; 糖代谢障碍: 半

11、乳 糖血症、 遗传性果糖不耐受症、 糖原累积病 ; 原发性 胆汁酸代谢障碍: 3b- 羟基 c27类固醇脱氢酶 ( 3-hsd)缺 陷、 v 4-3氧固醇-5b还原酶缺陷、 氧固醇 7a羟化酶异构 酶缺陷; 继发性胆汁酸代谢障碍: 肝脑肾综合征; 线 粒体肝病; 其他代谢病: a1- 抗胰蛋白酶 ( a1at)缺乏症、 囊性纤维病、 特发性垂体功能低下、 甲状腺功能低下、 新 生儿铁沉积病、 婴儿铜负荷过剩、 家族性噬血细胞淋巴组 织细胞增多症、 精氨酸障碍; 中毒: 如肠道外营养相关 性胆汁淤积。 ( 5)与感染有关的胆汁淤积: 败血症 (内 毒素血症 )、 尿道感染、 胃肠炎; 梅毒; 弓

12、形体病; 李 斯特菌; 先天性病毒感染: 巨细胞病毒 ( c mv)、 单纯疱 疹病毒、 柯萨奇病毒、 埃可病毒、 风疹病毒、 乙型肝炎病 毒、 丙型肝炎病毒、 细小病毒 b19。 4. 2 suchy分类 1 ( 1) 新生儿肝炎: 特发性; 病毒 性: cmv、 单纯疱疹病毒、 风疹病毒、 呼吸道肠道病毒 3 型、 腺病毒、 肠道病毒、 细小病毒 b19、 乙型肝炎病毒、 人类 免疫缺陷病毒 (h i v); 细菌和寄生虫: 细菌性败血症、 李斯特菌、 结核、 弓形体、 疟疾; ( 2)胆管梗阻: 胆管病: 胆道闭锁、 胆总管囊肿、 非肝内胆管缺如综合征、 a lagillecs 综合征、

13、 自发性胆总管破裂、 新生儿硬化性胆管类、 carolics 病、 先天性肝纤维化、 胆管结石; 其他: 胆汁黏稠 /黏液 阻塞、 胆石症、 肿瘤; ( 3)胆汁淤积综合征: 进行性家族性 肝内胆汁淤积 ( pfi c)、 型 (进行性肝内胆汁淤积症、 byler病 )、 型 (毛细胆管胆汁酸泵缺陷 )、型 (毛细胆 管磷酸脂转运障碍 ); ( 4)复发性: 反复发作性肝内胆汁淤 积伴下肢淋巴水肿 ( aagenaes综合征 )、 北美印第安人胆 汁淤积、 n ielsen综合征 ( greenland eskm i os)、 良性复发性 胆汁淤积、 新生儿 dubin- johnson综合征

14、; ( 5)代谢障碍: a1at缺乏症、 囊性纤维变、 新生儿铁沉积病、 内分泌疾病 (如脑垂体功能低下、 甲状腺功能低下 )、 氨基酸代谢障 碍、 酪氨酸血症、 高氨血症、 酯类代谢障碍 (如尼曼- 匹克 病、 戈谢病、 胆固醇沉积病 )、 尿素循环障碍、 糖代谢障碍 (如半乳糖血症、 遗传性果糖不耐受症、 糖原累积病 )线 粒体障碍 (呼吸链 )、 过氧化酶体病 (如肝脑肾综合征、 其 他溶酶体病 )、 胆汁酸代谢障碍 如 3- hsd缺陷、 v 4-3氧 固醇-5b还原酶缺陷、 氧固醇 7d羟化酶异构酶缺陷 、 中 毒 (药物、 肠外营养、 氢氢化铝 )、 其他 (休克 /低血容量、 组

15、 织细胞增生症、 新生儿红斑狼疮、 印第安儿童肝硬化、 先 天愚型、 嗜血细胞综合征 )。 5 胆汁淤积的实验室及特殊检查 1 , 4 5. 1 综合评估 ( 1) 病史、 体格检查 (包括家族史、 妊娠 史、 分娩史、 有无肝外畸形、 粪便颜色等 ); ( 2)血清总胆红 素 (结合胆红素、 未结合 胆红素 )、 血清胆汁酸、salt、 akp、 c - 谷氨酰转肽酶 ( c -gt)、 5c - 核苷酸酶 ( 5c -nt)、 凝血 酶原时间 ( pt)、 凝血因子、 血清清蛋白、 血糖 (空腹 )、 血 清胆固醇、 血清氨基酸; ( 3) 血常规; ( 4) 血培养、 尿培 养、其他分泌

16、物培养; ( 5) 腹水胆汁检查和细菌培养。 5. 2 特异性诊断方法 ( 1) 影像学检查: 磁共振胆管成 像 (mrcp), 核素肝胆显像, 肝胆 b超, 长骨、 头颅骨 x摄 片, 胸片; ( 2)病毒学检测 乙肝全套、 hbv dna、 torch、 eb病毒 (ebv)、 细小病毒 b19、 hi v 等 ; ( 3) 病毒培养; ( 4)代谢病筛查: 尿氨基酸、 血清氨基酸、 尿有机酸、 汗氯 实验、 血清 a1at、 血 t3、 t4、 促甲状腺激素 ( tsh )、 血清 铁、 铁蛋白、 尿胆汁酸分析、 血胆汁酸分析; ( 5)基因检测 (a lagillecs综合征 ); (

17、 6)红细胞 1- 磷酸半乳糖尿苷酰转 移酶测定; ( 7)十二指肠液胆汁检查 (胆汁胆红素、 胆汁 酸、 胆汁磷酯、 胆汁 c -gt等 ); ( 8)骨穿检查; ( 9)皮肤成 #482# 第 24卷第 7期 2009年 4月 j appl clin pediatr, vol . 24no. 7 , apr . 2009 纤维细胞培养; ( 10)腹腔镜或内窥镜检查; ( 11)肝穿刺 (免疫组织化学、 电镜、 病毒培养、 酶等 ); ( 12)剖腹探查 和术中胆管造影检查。 6 婴儿胆汁淤积的常见疾病 6. 1 婴儿 cmv性黄疸型肝炎 婴儿期的 cmv 肝炎在 我国最为多见, 其临床表

18、现呈多样性, 但引起黄疸者为黄 疸型肝炎、 胆汁淤积性肝炎和胆汁淤积症。诊断依赖于 下列 3个方面的依据: ( 1)肝脏病变: 肝细胞性黄疸 (混合 性高胆红素血症 ), 肝脏病理征 肝大和 (或 )质地变硬 , salt增高; ( 2)活动性 cmv 感染的实验室依据: 血 抗 c mv ig m 阳性或抗 cmv igg从阴性转为阳性, 尿液或涎 液 cmv 培养阳性, 血细胞 c mv pp65检测阳性, 血 c mv mrna阳性; ( 3)肝脏病理诊断: 行肝脏病理和 c mv病原 检测能明确诊断。 6. 2 代谢性肝病 婴儿期有延迟性黄疸, salt增高和 胆汁淤积相关症状应考虑代

19、谢性肝病。半乳糖血症、 酪 氨酸血症、 先天性胆汁酸合成缺陷、 进行性家族性胆汁淤 积症及希特林蛋白缺陷等应通过尿有机酸、 血氨基酸、 基 因检查、 肝组织病理学和血生化等检查诊断。 pfic的临 床特点 见表 1 2, 6。 表 1 pfic各型临床特点 临床特点byler病bsep /spgp缺陷mdr3缺陷 pfic型pfic-1pfic-2pfic-3 转运基因缺陷p型 atp酶氨基磷 酸转运蛋白缺陷 毛细胆管 bsep 缺陷 毛细胆管磷脂酰 胆碱转运缺陷 基因定位18q21- q 222q247q21 mrna( kb)7 . 05 . 54 . 1 蛋白145 000170 000

20、170 000 组织分布肠、 肝肝肝 转运物质不详胆盐磷脂 alt轻度增高中度增高中度增高 胆红素中- 重度增高轻- 重度增高轻- 重度增高 胆固醇正常正常中度增高 c -gt正常正常中度增高 血清胆汁酸重度增高重度增高中度增高 肝脏病理学毛细胆管胆汁淤积巨细胞形成, 肝细胞 胆汁淤积,肝小叶和 汇管区纤维化 胆管缺如, 门脉纤 维化,肝硬化 特异诊断方法电镜胆汁酸胆汁磷脂 治疗部分胆汁分流术肝移植肝移植 7 胆汁淤积诊断与鉴别诊断程序 见图 2 2, 7-12。 图 2 婴儿胆汁淤积的诊断与鉴别诊断程序 8 胆汁淤积的治疗 8. 1 利胆药 利胆药能促进肝细胞分泌和排泄胆汁, 增 加胆汁在肠

21、道中的排泄, 消除临床症状及改善肝功能, 常 用药物有: ( 1)熊去氧胆酸 ( ursodeoxycholicacid , udca): 已经广泛用于各种肝内胆汁淤积的治疗, 能改善瘙痒症 状, 剂量为 10 20 mg/( kg# d), 分 2次口服, 对胆道闭锁 和严重肝功能异常患者禁用。 ( 2)考来烯胺: 为一种阴离 #483# 第 24卷第 7期 2009年 4月 j appl clin pediatr, vol . 24no . 7 , apr . 2009 子结合树脂, 口服后在肠道中能与胆汁酸结合, 增加胆汁 酸的排泄, 剂量为 0 . 25 0. 50 g/( kg# d

22、), 在早餐前后顿 服或分次口服, 对胆道闭锁无效。 ( 3)菌栀黄注射液: 5 10ml加入 50 100 g/l葡萄糖液 50 100 ml静脉滴注。 ( 4)大黄: 0. 5 g/( kg# d), 分次泡服。 ( 5)苯巴比妥: 能诱 导肝细胞微粒体葡萄糖醛酸转移酶和 na + -k + -atp酶活 性, 促进胆汁排泄, 剂量为 5 10 mg/( kg# d), 分次口服。 ( 6)利福平: 其利胆作用机制迄今不明, 可能通过诱导肝 细胞微粒体酶, 改善胆汁酸代谢。剂量 10 mg/( kg# d)。 不良反应有肝细胞损害、 肾功能损害、 溶血性贫血等。 ( 7) s- 腺苷蛋氨酸

23、 ( s-adenosymethionine , same): 是一种 含硫的氨基酸类似物, 是蛋氨酸代谢的主要产物。在肝 细胞的转甲基中起重要作用。通过转甲基作用增加细胞 膜磷脂的合成; 增加细胞膜的流动性和 k + -na + -atp酶 活性, 促进胆汁酸的转运, 增加胆盐的摄取和排泄; 增加 谷胱甘肽的合成, 故具有解毒和肝细胞保护作用。剂量 600 800 mg/d, 口服或静脉注射。 8. 2 免疫抑制剂 皮质激素具有抑制免疫、 消炎、 促进 胆汁分泌的作用, 对各种肝内胆汁淤积具有良好的疗 效, 但不良反应大, 能抑制免疫功能, 婴儿慎用。泼尼松 1 2 mg/( kg# d),

24、 分次口服。 8. 3 对症治疗 ( 1)补充脂溶性维生素。 ( 2)半乳糖血 症予无乳糖饮食, 酪氨酸血症予低酪氨酸和低苯丙氨酸 饮食, 这 2种氨基酸的每日摄入量均 25 mg/kg。 。 8. 4 微生态调节剂 能改善肝功能, 降低血清胆红素水 平, 增加胆汁排泄量, 使炎性细胞因子的产生减少 13 -15。 常用调节剂为双歧杆菌、 乳酸杆菌。 8. 5 部分胆汁外分流术 其目的是阻断胆汁酸肠肝循 环, 从而影响胆汁酸在小肠重吸收, 减少胆汁淤积对肝脏 的不良反应。 8. 6 肝移植 16 对部分难治性胆汁淤积可考虑肝移植。 参考文献: 1 suchy fj , sokolr j , b

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