有机酸血症的诊断与治疗(中山六院)

1、,新生儿有机酸血症 的诊断与治疗 新生儿科 中山大学遗传代谢病检测中心 肖昕,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,imd及其有机酸血症概述,imd/iem？,一切细胞、组织、器官和机体的生存与功能维持都必须依赖不断进行的物质代谢，而代谢的每一步骤都有由多肽/蛋白组成的相应酶、受体、载体、膜泵等参与。 当编码多肽/蛋白的基因发生突变，不能合成或合成了无活性的产物时，就会导致相关代谢途径不能正常运转，造成具有不同临床表现的代谢异常，即遗传代谢病（inherited metabolic disorders，imd）或先天性代谢异常（

2、inborn errors of metabolism, iem）,新生儿imd/iem,半数以上在新生儿时期发病：发病年龄越早，发病后常呈进行性加重； 多为危重症，是nicu新生儿死亡的重要原因之一。 早期诊断、早期治疗对患儿预后意义重大，其中部分疾病治疗效果满意，可降低患儿致残率和死亡率。 随着gc-ms和ms-ms技术的应用，早期诊断imd/iem成为可能。,imd/iem分类,按生化物质分类（1） 氨基酸：pku、同型半胱氨酸血症、酪氨酸血症、枫糖尿症 碳水化合物：半乳糖血症、果糖不耐受症、糖原累积症 有机酸：mma、丙酸血症、异戊酸血症 尿 素：otc、瓜氨酸血症 蛋白质：家族性高脂

3、蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白 缺乏症 脂 质：高雪氏病、尼曼-匹克氏病、fabry病,imd/iem分类,按生化物质分类（2） 金属离子：肝豆状核变性、menkes 病 激素：先天性甲低、先天性肾上腺皮质增生症 溶酶体病：粘多糖病、神经鞘脂病、脑神经节苷脂病 过氧化小体病：肾上腺脑白质营养不良、zellweger氏病 线粒体病：线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病,imd/iem的发病机制,前体物质或异常代谢产物蓄积,能量代谢异常,重要代谢产物缺乏,代谢物大量蓄积,cns等组织、器官中毒性损伤,能量代谢异常，脑、心、肝、肾等功能障碍,某些具有生物活性代谢物质缺乏，体内代谢紊乱,主要内容,1,

4、2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,imd及其有机酸血症概述,有机酸及有机酸血症/尿症,有机酸（organic acids）：氨基酸、脂肪、糖代谢过程中所产生的中间产物，即羧基酸(r-cooh)。 有机酸为强酸，氨基酸未包括在内。 有机酸血症/尿症（organic acidemia/aciduria）：由于某种酶缺乏，导致相关羧基酸及其代谢产物在体内的蓄积。 根据首例确诊时所用标本为血或尿决定其命名为有机酸血症或尿症。 有机酸血症可导致肝、肾脏负担加重，对机体产生不良影响甚至致死。,有机酸及有机酸血症,1954年，menkes应用层析法诊断

5、1例枫糖尿症； 1961年，childe等报道首例酮性高氨酸血症； 1966年，tanaka运用gc-ms证实首例异戊酸血症； 迄今为止，已陆续发现了40多种有机酸血（尿）症； 单个疾病发病率低，但整体发病率较高（1/2000以上）。,种类：氨基酸代谢障碍（1）,支链氨基酸 mma/丙酸血症 异戊酸血症 枫糖尿症 羟甲基戊酸血症 -酮硫解酶缺乏症 甲基巴豆酰辅酶a羧化酶缺乏症,种类：氨基酸代谢障碍（2）,芳香族氨基酸 黑酸尿症 赖氨酸-色氨酸 戊二酸血症型 2-酮脂酸尿症 黄尿酸尿症,种类：糖、脂肪代谢障碍（3）,canavan病 d-2-羟基戊二酸尿症 l-2-羟基戊二酸尿症 4-羟丁酸尿症

6、 高草酸尿症型,种类：其他（4）,丙酮酸丙酮酸脱氢酶缺乏 丙酮酸羧化酶缺乏 三羧酸循环延胡索酸酶缺乏症 酮体-酮硫解酶缺乏症 乙酰酰基辅酶a硫解酶缺乏症 gsh循环 氧合脯氨酸酶缺乏症 谷胱甘肽合成酶缺乏 甘油酸 甘油酸尿症、甘油酸不耐症,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,imd及其有机酸血症概述,有机酸血症的临床特征,抽搐、昏迷、 肌张力改变,代谢性酸中毒 阴离子间隙高,出现尿酮 特殊气味,呼吸深大 血液改变,顽固性呕吐 严重低血糖,高氨血症 肝功损害,有机酸血症,根据病史临床特点，依靠常规检查结果，分步骤选择特殊检查,常

7、规生化 检测,病史、体征等临床表现,特殊生化 检测,氨基酸分析、有机酸 分析、酰基肉碱比值,尿液分析、血气分析 血糖、血氨、血乳酸,有机酸血症的诊断,有机酸血症的诊断步骤,有机酸血症的临床疑似,临床表现 急性起病：生后不久出现拒食、呕吐、反应低下、惊厥、昏迷、肌张力改变等。 慢性起病：体重不增、发育迟缓或倒退、酮症酸中毒间断发作（呕吐、抽搐、昏迷和低血糖）等。 常规生化：代谢性酸中毒伴ag增高、高氨血症、血液系统改变（血白细胞及血小板下降、贫血）、尿酮体增加等。,有机酸血症的生化诊断,尿液有机酸分析 气相色谱-质谱联用分析（gc-ms） 血液酯酰肉碱谱分析 液相串联质谱分析（ms-ms),极高

8、的分析效率和广泛的筛查范围 gc-ms能在十几分钟内完成检测，分析出250种代谢物，检测诊断出超过100种imd，ms-ms能确诊50余种imd。 准确的检测结果 对体内生化物质精确无误的分析，可重复性高。 充裕的采样时间和极强的抗干扰能力 婴儿出生后即可开始采样，饮食、补液、纠酸等因素对检测结果均无影响。,gc-ms和ms-ms,gc-ms,尿液/滤纸尿标本 尿液代谢物谱分析 定性/定量诊断,左手将滤纸片带红点端捏住，右手捏住对侧外端移动表面塑料膜使滤纸暴露出。,1,2,3,尿标本收集步骤,左手捏住塑料膜两端和滤纸左端，将暴露出来的滤纸部分在尿液中充分浸湿。,取出滤纸并使尿液不滴为止。,ms

9、-ms,血液/滤纸血标本 血液物质分析 定性/定量诊断,血标本 采 集,中山大学遗传代谢病检测中心,广东省重点实验室、mils internatinal japan合作实验室、欧洲idm/iem诊疗协作组认证实验室 遗传代谢病的生化诊断（126种/gc-ms,52种/ms-ms） 遗传代谢病酶学和基因分析（24种） 遗传代谢病的治疗指导 小儿营养代谢的评估,实验室人员及其设备,gc-ms检测报告,gc-ms检测报告 1.36h内e-mail 发送报告,48h内 送达纸质报告； 2.负责解释报告 结果和提出治疗 建议; 3.中日双方实验 室审核分析结果。,company logo,company

10、 logo,联系地址：广州市天河区员村二横路26号 中山大学附属第六医院遗传代谢病检测中心 电 话： 联 系 人：方晓露咨询医师：郝 虎咨询专家：肖 昕网 站： ,联系方式,有机酸血症的产前诊断,重要性：多数有机酸血症仍无特殊治疗方法，疗效欠佳，新生儿期死亡率高，存活者多有神经系统后遗症，成为社会和家庭负担。 方法：羊水细胞培养及酶活性测定、羊水有机酸测定、胎儿绒毛组织基因分析。 种类：枫糖尿症、mma、丙酸血症、多种羧化酶缺陷症、戊二酸血症（i、ii型）、丙酮酸羧化酶缺陷症。,鉴别诊断,

11、脂肪酸氧化缺陷 半乳糖血症 糖原累积病 高胰岛素血症,溶酶体储积症 神经节苷酯储积症,支链有机酸尿症 高乳酸血症,尿素循环障碍 有机酸尿症,有机酸正常,代谢性酸中毒伴ag增高,乳酸正常,乳酸增高,有机酸异常,有机酸正常,有机酸血症,有机酸异常,丙酮酸正常或降低 乳酸/丙酮酸增高,丙酮酸增高 乳酸/丙酮酸正常,二羧酸尿症,脂肪酸氧化缺陷,甲基丙二酸血症 丙酸血症 多种羧化酶缺陷,低血糖症,血糖正常,丙酮酸羧化酶缺陷？,糖原累积病i型 果糖1,6-二磷酸酶（糖 异生作用途径）缺陷,丙酮酸羧化酶缺陷,缺氧,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸

12、血症,1,imd及其有机酸血症概述,有机酸血症的治疗,目前对于多数有机酸血症仍无特殊治疗方法。 通过特殊饮食、对症支持、维生素或辅酶等治疗，部分有机酸血症可得到有效控制。 治疗原则：减少蓄积、补充需要、促进排泄。,有机酸血症的治疗,禁食与静脉营养、特殊饮食限制前驱物的摄入 急性者： 禁食1-2天，肠道外营养，给予葡萄糖静脉点滴，纠正低血糖，抑制氨基酸氧化； 早期可加中性脂肪提供热量，48-72h后给予少量氨基（0.25g/kgd)。 慢性者： 强调低蛋白、高热量饮食，防止有机酸产生过多，降低高氨血症。 特殊饮食，如mma/丙酸血症限制异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸、苏氨酸；异戊酸血症限制蛋白质；戊二

13、酸血症i限制赖氨酸、色氨酸；枫糖尿症限制亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸。,有机酸血症的治疗,药物补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄 mma(维生素b12反应型) 维生素b12（1-2mg/d，肌注) hcy(维生素b6反应型) 维生素b6(100mg/d，静脉点滴) hcy(维生素b6不反应型) 甜菜碱（1000-3000 mg/d） 异戊酸血症i型 甘氨酸（250mg/kgd）+ 左旋肉碱（25-100-400mg/kgd） 生物素酶/全羧化酶缺乏症 生物素(10mg/d，po)、左旋肉碱 枫糖尿症 维生素b1(200mg/d，po),有机酸血症的紧急治疗原则,gc-ms、ms-ms分析可以确诊

14、有机酸血症,但一般需2472小时才能完成。 对拟似有机酸血症患儿，不要一味等待分析结果, 应立即实施适当的干预，及时有效的干预可能是救命的。 即使最终诊断可能排外有机酸血症，所谓“错误”的早期干预也不会酿成严重后果。,应去除有机酸中间代谢产物，若怀疑有机酸血症与蛋白质等摄入有关，应立即停止摄入（包括肠道内、外营养）。 存在明显持续性酸中毒者，常规应用碳酸氢盐是不够的，应大剂量静脉给予；应用期间，动态监测酸碱状态并做出相应的调整。 严重酸中毒的有机酸血症者，应考虑血液透析或crrt。 出现呼吸衰竭者，及早实施机械通气。,有机酸血症的紧急治疗（1）,怀疑为有机酸血症，应肌注维生素b12 1mg,以

15、期证实b12敏感的mma存在。 多种羧化酶缺乏患儿对生物素敏感,应口服或鼻饲生物素10mg。 有机酸血症常常伴发肉毒碱缺乏，疑诊患儿在等待结果期间应常规补充肉毒碱（100mg/kgd）。 合并高氨血症的危重患儿血液透析或crrt必须立即进行，没有必要等着那些饮食调整、药物治疗或其它辅助的治疗措施。,有机酸血症的紧急治疗（2）,主要内容,1,2,有机酸血症的诊断,3,有机酸血症的分类,4,有机酸血症的治疗,5,甲基丙二酸血症,1,imd及其有机酸血症概述,mma,- 甲基丙二酸血症（methylmalonic acidemia，mma）是一种常见的有机酸血症,属常染色体隐性遗传； - 确诊依靠g

16、c/ms分析出尿甲基丙二酸和ms-ms检测出血酰基肉碱c2/c3变化,遗传性 甲基丙二酰辅酶 a 变位酶缺陷及其辅酶维生素12代谢缺陷，7 种亚型 - 甲基丙二酰辅酶 a 变位酶缺陷： mut0, mut- - 钴胺素代谢障碍 cbla、cblb、cblc、cbld、cblf 非遗传性(后天性） 维生素b12、叶酸缺乏症,mma的分型,mma的发病机制,蛋氨酸，缬氨酸 苏氨酸，异亮氨酸,奇数链脂肪酸,胆固醇侧链,丙酰coa,(l)甲基丙二酰coa,琥珀酰coa,co2+atp,丙酰coa羧化酶,adp+p,丙酸,(d)甲基丙二酰coa,甲基丙二酰coa消旋酶,甲基丙二酸,甲基丙二酰coa变位酶

17、,腺苷钴胺素,三羧酸循环,蛋氨酸，缬氨酸 苏氨酸，异亮氨酸,mma临床特点,mut0 型最重，半数于生后1周内发病。 临床表现无特异性,容易漏诊和误诊。 反应差、发作性呕吐、嗜睡、惊厥、肌张力异常等； 急性期可见昏迷，呼吸暂停，严重时脑水肿，脑出血； ag增高的代酸、酮症（丙酮酸和草酰乙酸等）、-酮戊二酸、血氨、血乳酸增高等； 可有肝、肾功能损害，可伴有同型半胱氨酸血症。,钴胺素代谢与mma、hcy发生的关系,mma的治疗,对伴有同型半胱氨酸血症患儿，治疗以维生素b12、甜菜碱和l-肉碱为主； 对不伴有同型半胱氨酸血症患儿以限制天然蛋白质摄入，用去除蛋氨酸、缬氨酸、苏氨酸和异亮氨酸的特殊奶粉喂

18、养，给予l-肉碱。 维生素b12治疗有效型预后较好；维生素b12治疗无效型预后较差；,病 例,男，38周，3150g，顺产出生，无围产期窒息史及胎膜早破史，母孕期健康。 生后1周患儿一般情况可；第8天出现反应差，喂养困难，口周青紫，皮肤溃烂，第10天起出现抽搐，肌张力增高。 常规实验室检查：外周血wbc总数及分类正常，大细胞低色素贫血，crp稍高，pct正常，血培养阴性。,病 例,初步诊断：皮肤感染、cns感染、巨幼细胞性贫血。 给予对症支持、静滴抗生素、口服维生素b12、叶酸等治疗，效果欠佳，抽搐仍存，皮肤损害加重（图）。 生后21天经尿ms-ms分析被诊断“mma”，开始低蛋白饮食，补充特殊奶粉，左旋肉碱； 病情