去乙酰化酶的功能及调节

1、去乙酰化酶及相关疾病,李方晖 09,10,9,前言,热量限制（caloric restriction, CR）可以延长众酵母、蠕虫、啮齿动物和非人类灵长类动物等物种的寿命（Bordone et al 2005）。酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇中Sir2过表达可以通过与CR类似的过程延长寿命。,依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶（nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+）的去乙酰化酶（Sirtuin, SIRT）与酵母Sir2蛋白同源。,1.SIRTS的功能,SIRT家族包括SIRT1SIRT7，具有共同的由275个氨基酸构成的保守核心催化区位，但具有不同的功能和亚细

2、胞定位（Pfister et al 2008）。SIRT1、SIRT2、 SIRT3和SIRT5去掉组蛋白和非组蛋白的乙酰基，SIRT4和SIRT6主要是单ADP 核糖转移酶，SIRT7的活性还不是十分清楚。,SIRT七个成员中SIRT1与Sir2最相似，主要定位在细胞核，去乙酰化H3和H4组蛋白和NF-B、p53、FOXO、Ku70和过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子1 a（peroxisome proliferator-activated receptor g coactivator-1a, PGC-1a）等转录因子。,Handling stress,SIRT1 is a deacety

3、lase that is activated by a variety of stressors and targets transcriptional regulators including p53, NF-B, HSF1, FOXO1, 3, and 4, and PGC-1. These factors then control adaptive responses that modulate life span. AC, acetyl group.,Saunders LR, Verdin E. 2009. Stress Response and Aging. Science. 323

4、(5917): 1021 1022.,/cgi/content/full/sci;323/5917/1021?maxtoshow=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=323&firstpage=1021&resourcetype=HWCIT,引起寿命延长作用的热量限制，氧化应激,寿命调节,蛋白质内稳态,炎症,细胞衰老,应激抵抗作用,代谢调节,AC：乙酰基团,长寿因子对寿

5、命延长的介导作用,细胞凋亡,2.SIRT1调控,2.1 转录及翻译后修饰,E2F1和p53既是SIRT1去乙酰化底物，同时也影响SIRT1表达。 E2F1在细胞应激时能诱导SIRT1转录（Wang, C. et al.2006）； p53通过绑定到SIRT1启动子反应元件上抑制其转录过程；,肿瘤抑制因子HIC1通过与SIRT1蛋白形成共抑制复合物后，结合到SIRT1启动子上游的加强子元件上，负反馈调控SIRT1的转录过程（Chen, W. Y. et al.2005）。,肿瘤抑制因子MicroRNA 34a(miR-34a)通过绑定于SIRT1的3UTR抑制SIRT1表达(Munekazu Y

6、amakuchi,2008；Munekazu Yamakuchi 2009).,Tsutomu Sasaki等（2008）发现SIRT1也含有磷酸化位点，细胞周期依赖性激酶（CDK1/Cyclin B）能磷酸化SIRT1，调节其结构和活性。,乳腺癌中发现的AROS也正调控SIRT1蛋白水平、DBC1则起负调控的作用（Kim E. J.2007）。 Iwahara N等（2009）也发现了神经干细胞核受体TLX激活元件能绑定SIRT1基因上游启动子元件上调SIRT1表达。,2.2 小分子物质,细胞内NAD外，还有外源性小分子物质，如白藜芦醇（Lagouge et al 2005）、花青素（Lee

7、 YA et al 2008）、槲皮素（Davis，2009）以及蔬菜、水果、谷类食品、红葡萄酒和茶中含有的多酚等等（de Boer et al 2006。 耐力运动及热量限制也能上调SIRT1水平。,现已公认的SIRT1抑制剂有尼克酰胺、sirtinol等 .,SIRT1亚细胞定位,不同细胞及同种细胞不同阶段SIRT1亚细胞定位,Eriko Michishita等（2005）研究发现人类的SIRT1蛋白具有结构进化保守性和亚细胞定位和功能的不保守性。 他们研究前列腺上皮细胞和成纤维细胞发现，SIRT1主要定位在细胞核中；精母细胞和骨骼肌成肌细胞也主要定位在细胞核中；而SIRT1在室管膜细胞胞

8、质和细胞核都有表达。,Eriko Michishita等（2005）深入的研究发现，细胞受内源性或外源性刺激后，SIRT1存在核内外分布动态变化。,骨骼肌分化过程中伴随SIRT1从细胞核穿梭至胞浆；分化成熟的肌管，核内SIRT1蛋白绝大多数被转运出核，定位在细胞质中。 12天幼年小鼠的心肌细胞，SIRT1定位在核内；小鼠成年后，SIRT1在核内和胞质中都有定位（Masaya Tanno，2007）。,神经元和NPCs表达的SIRT1主要定位在胞质中；NPCs受到分化培养基刺激十几分钟后SIRT1迅速进入核内，几个小时后SIRT1又重新回到胞质中（Shin Hisahara，2008）。 在线虫

9、中同样发现了Sir2核质穿梭（Greiss S，2008）。,Jin Q等（2007）发现在HeLa细胞中也存在着SIRT1核质穿梭，通过截断核定位信号或激活核输出信号，SIRT1可部分转运出核。,可推测，这些已研究的细胞中，细胞质SIRT1蛋白可能来源于核内。然而，是否所有细胞都存在着核质穿梭机制还有待于进一步研究。,SIRT1 亚细胞定位生理功能,在骨骼肌细胞和NPCs中发现的SIRT1核质穿梭是对细胞分化进行负反馈和正反馈的调控（Masaya Tanno，2007；Shin Hisahara，2008）。,线虫的SIR-2.1蛋白从核仁转运到胞质与DNA损伤诱导的凋亡密切相关（Greis

10、s S，2008）。 促进SIRT1细胞核定位可作为神经退行性疾病和心肌衰竭的内源性保护机制(Masaya Tanno et al 2006)。,SIRT1核质穿梭也可能是新的细胞凋亡机制 SIRT1胞质定位增加了细胞对凋亡的敏感性，而核定位升高了细胞凋亡阈值。 在有丝分裂中期，如果SIRT1过多转移出核，将显著增强分裂中期细胞的凋亡（Jin Q et al,2007）。,QIHUANG JIN等（2007）研究发现，SIRT1细胞质定位加强细胞凋亡，但细胞质SIRT1诱导的凋亡是依赖于凋亡级联蛋白的 进一步发现，（过氧化氢和无血清）导致细胞凋亡都跟SIRT1转移出细胞核有关,SIRT1与代谢内稳态,5.SIRT1与骨骼肌的代谢可塑性,.SIRT1与衰老相关疾病,7. 结语与展望,SIRT1可能是人类迄今为止发现的作用最为广泛调节因子。SIRT1参与了多种细胞和器官的功能调控