凝血病#荟萃知识

1、ICU凝血病,亳州市人民医院重症医学科,正常的凝血与抗凝血平衡,凝血反应时凝血因子被级联激活，最终形成血凝块的复杂过程，这一过程通常发生在固相（如受损血管管壁、活化血小板膜及微颗粒表面）上才能迅速进行。生理性凝血作为防止过度出血的抗损伤反应，在凝血过程中始终存在一定的抗凝血机制的调节与制约，这既能保证凝血反应以一定强度在有限的局部进行，又不至于影响全身的凝血与抗凝稳态。,十二种凝血因子及特点,因子:I (纤维蛋白原)； II (凝血酶原)；III（组织因子）；IV（钙离子）；V（不稳定因子）； VII(稳定因子)： a.决定PT(prothrombin time)值；b. V-k 肝功能；c.

2、输注新鲜血浆可纠正 VII VIII (血友病甲因子)；IX(血小板复合因子II) X(stuart-prower因子)； XI (血浆凝血致活酶前体) XII (Hageman因子)；XIII (纤维蛋白稳定因子) PK (激肽释放酶原)；HMWK (高分子量激肽原) 其中II/VII/IX/X是维生素K依赖性的。,1，内源性凝血途径是指从因子XII激活到因子X激活的过程，由于参与的凝血因子全来自血液，故为内源性，临床上常以活化部分凝血活酶时间APTT来反应体内的内源性凝血途径的状况。 2，外源性凝血途径是由TF暴露于血液而启动，到因子X被激活的过程，由于生理情况下TF不存在于血液中，故为外

3、源性，临床上以凝血酶原时间PT测定来反映外源性凝血途径的状况。,内源性和外源性凝血途径交合点在因子Xa形成，从因子Xa至凝血酶生成和纤维蛋白形成等过程为共同途径。外源性途径激活形成的VIIa-TF复合物也能激活内源性途径的因子IX，因子IXa与作为辅因子的VIIIa在磷脂上形成IXa-VIIIa-X-Ca复合物，并由因子IXa在特定位点酶切激活因子X。内外源性凝血途径不是截然分开的，两者之间存在密切联系。,内凝系统,胶原,凝血酶原,凝血酶,选择通路,传统通路,外凝系统,纤维蛋白原,纤维蛋白单体,K,PK,a,HK,a,a,a,TF,a,Ca2+,aa,PL+Ca2+,Ca2+,aa,PL+Ca

4、2+,a,Ca2+,Ca2+,稳定的纤维蛋白,血液凝固机制,抗凝系统,蛋白C系统：由PC、PS、PC抑制物和血管内皮细胞表面的血栓调节蛋白共同组成。PC和PS是肝脏合成的维生素K依赖性血浆蛋白。凝血发生后，PC及凝血酶在Ca参与下分别与TM结合、然后由凝血酶激活PC产生活化APC，以血浆中游离型PS为辅助因子促使因子Va或VIIIa从膜磷脂上脱落并被降解灭活。APC还能刺激VEC释放组织型纤溶酶原激活剂t-PA，并灭活纤溶酶原激活剂抑制物-1。,抗凝系统,血浆抗凝因子：组织因子途径抑制物TFPI、抗凝血酶III（AT-III）由肝脏合成、能以1:1结合Xa或凝血酶复合物并灭活，也具有抑制因子I

5、Xa/XIIa，纤溶酶、胰蛋白酶和激肽释放酶的作用。肝素辅因子II（HC-II）作用仅次于AT-III。肝素（一种酸性黏多糖，由肠粘膜肥大细胞合成，被吸附于VEC和血小板表面，其抗凝作用主要通过肝素依赖性抗凝蛋白如AT-III、HC-II）；另有其他非特异性细胞抗凝作用，如单核巨噬细胞系统及肝细胞。,纤溶系统,由纤溶酶原Plg，组织型纤溶酶原激活物t-PA，尿激酶型纤溶酶原激活物u-PA、纤溶酶抑制物（-纤溶酶抑制物、巨球蛋白）、纤溶酶原激活物抑制物、纤溶拮抗物等组成。外激活和内激活途径均可激活纤溶系统，外激活是t-PA、u-PA；内激活物包括凝血酶、因子XIaXIIa等激活PLg生成PLn.

6、,凝血与抗凝平衡紊乱环节与表现,凝血与抗凝平衡紊乱在于凝血与抗凝系统的失衡，包括凝血、抗凝及纤溶相关因子的数量级功能的异常，而血管及血细胞的异常、血液流变学的改变以及某些病理性因素如物质代谢、免疫反应等，亦与此有关。主要表现为血栓形成、止/凝血功能障碍，两者可单独发生，亦可在同一个体先后或同时发生。我们主要探讨止/凝血功能障碍。,凝血病,定义：继发于严重病症的获得性的凝血功能紊乱被统称为凝血病，由创伤所致称创伤性凝血病。 包括：稀释性凝血病 功能性凝血病 消耗性凝血病 不包括： 血友病等原发性血液系统疾病,稀释性凝血病,因血小板及其他凝血因子稀释性的减少引起的凝血功能障碍称之为稀释性凝血障碍。

7、 易发生在临床上大出血的病人单纯大量输注红细胞或非血液制品，而忽视及时补充血浆、血小板及其他凝血因子的时候，往往会造成凝血功能障碍。,功能性凝血病,由低温和酸中毒导致的凝血障碍 重症患者的低体温可见于严重创伤、休克、亚低温治疗、持续血滤或复苏输入大量低温液体等情况。有报告称，严重创伤患者低体温的发生率为21%。,功能性凝血病的发生机制,在低温条件下，花生四烯酸代谢的脂氧化酶和环氧化酶途径受干扰，导致血小板释放血栓素减少而致血管收缩无力； 低温还使蛋白激酶C的活性降低而影响血小板聚集和黏附； 由于低体温使丝氨酸酶的活性减弱，造成凝血因子的级联反应被抑制，因此继发凝血受到影响。 酸中毒使凝血过程（

8、酶触反应），需要的酸碱环境发生改变，从而导致凝血功能受到损害。,消耗性凝血病（DIC）,2001年国际血栓止血学会DIC专业委员会将DIC重新定义为：DIC是不同原因所造成的，以血管内凝血激活并丧失局限性为特征的获得性的综合征。它来自或引发微血管损伤，严重时将导致器官衰竭。,凝血病的诊断,病史 对经历大容量复苏却没有给予足够的凝血物质，以及合并休克、低温、严重酸中毒的重症患者，如果发生出血倾向，应考虑发生稀释性凝血病或功能性凝血病的可能。,凝血病的诊断,临床表现 出血倾向：如伤口出血不止、已停止出血的伤口再度出血、小的针孔渗血，甚至无明显诱因出现皮下大片淤斑，而此时的凝血病实际已经比较严重。消

9、耗性凝血病早期可能有高凝表现，但不容易被发现，严重者往往合并难以纠正的休克和器官衰竭。,稀释性凝血病的临床特点,1、有失血史，有大量单纯输红细胞或晶胶体液史 2、术中经充分止血后，切口仍有渗血，且无凝血块；术后渗血不止或引流管出血不止。 3、血小板、纤维蛋白原减少，伴有凝血酶原时间延长,消耗性凝血病(DIC)的诊断,病史 而在产科急症、sepsis等病例则应高度警惕消耗性凝血病的发生，特别是有短暂高凝的经历，同时伴有进展急剧的休克、全身炎症反应和器官衰竭等表现的患者。,消耗性凝血病DIC诊断标准,DIC诊断必须符合以下三方面的条件才能成立： 有引起DIC的原发病，有与DIC相关的临床表现以及有

10、支持DIC的实验室指标。 由于原发病不同，临床表现不一，目前DIC诊断尚无统一的国际标准。第五届全国血栓与止血会议制定的诊断标准如下 ：,1、临床表现,（1）存在易引起DIC的原发疾病。 （2）有下列两顼以上临床表现： 多发性出血倾向； 不易用原发病解释的微循环衰竭或休克； 多发性微血管栓塞的症状和体征，如皮肤、皮下、粘膜栓塞坏死及早期出现的肾、肺、脑等器官功能障碍。,2、实验室检查,（1）血小板计数低于100109L或进行性下降（肝病、白血病患者血小板计数可低于50109L）；或有下述两项以上血小板活化产物增高： 血小板球蛋白；PF4；TXB2；颗粒膜蛋白（GMP）140。 （2）血浆Fg1

11、.5gL或进行性下降或超过4gL（白血病及其他恶性肿瘤1.8gL，肝病1.0gL）。,（3）3P试验阳性或血浆FDP20mgL（肝病FDP60mgL），或DD水平升高（阳性）。 （4）PT缩短或延长3s以上，或呈动态变化（肝病PT延长5s以上）。 （5）纤溶酶原含量及活性降低。 （6）AT-含量及活性降低。 （7）血浆因子C活性低于50（肝病为必备项目）。,3、疑难病例应有下列一项以上异常 因子：C降低，vWF：Ag升高，因子：cvWF（von willebrand因子）：Ag比值降低； 血浆凝血酶一抗凝血酶复合物浓度（TAT）升高或Fl2水平升高； 血浆纤溶酶和纤溶酶抑制物复合物（PIC）浓

12、度升高； 血（尿）纤维蛋白肽A水平增高。,DIC评分,项目 0分 1分 2分 血小板 100 6sN 纤维蛋白 相关标志物 无 中度 重度 纤维蛋白原 1.0g/l 1.0g/l 5分以上符合DIC、阳性率96%，小于5分目前不能明确，需1-2天后重新评估，排除阴性预测值97%；,DIC分期,高凝期：血液凝固性高，临床上以微循环障碍及血栓形成为主要表现。此期CT、KPTT缩短，纤维蛋白原正常或增高，血小板轻度减少。 消耗性低凝期：血栓形成过程中消耗大量凝血因子，表现为微循环障碍与出血并存。血小板减少，PT及KPTT延长，纤维蛋白原减少，3P试验阳性。 继发性纤溶亢进期：纤维蛋白溶解系统激活，出

13、血加重。CT延长，纤维蛋白原严重降低，3P试验可阴性。血FDP增高。,实验室检查,血小板计数： 正常对照参考值100300109/L，稀释性凝血病和消耗性凝血病均显示血小板计数降低，而功能性凝血病可以正常。,血小板数量与质量的评估,如果血小板功能正常，则： 血小板100109L以上，即使接受大手术也无异常出血； 血小板（50100）109L，严重外伤时，患者有可能因血小板数量减少发生出血倾向； 血小板（2050）109L，轻度外伤时易发生出血，自发性出血少见，但术中和术后可能发生创面渗血过多，危险性大，为手术禁忌。,血小板数量与质量的评估,必须积极治疗血小板减少的病因，脾功能亢进及原发性血小板

14、紫癜可作脾切除，可输注新鲜血液、血浆、浓缩血小板。术前最好使血小板达到（7080）109L以上； 血小板10109L，患者有严重的出血危险，包括颅内出血； 血小板增多症：这类患者应采取血小板去除术（p1ate1etpheresis）、化疗、放疗等方法，使术前血小板计数降至（200400）109L。,血小板功能异常以后天居多。许多药物可引起血小板功能异常，最主要的是阿司匹林和非甾体类抗炎药物。这类药物不可逆地抑制血小板环氧合酶，从而抑制TXA2生成。长期服用阿司匹林的病人停药7d10d后才能使出血时间恢复，非甾体类抗炎药物的作用持续时间较短。尿毒症时体内未被清除的代谢物质可干扰血小板功能，出血时

15、间可长达1520min。治疗上除原发病处理，如停用影响血小板功能的药物或减少其剂量、腹膜透析或血液透析清除尿毒症时体内代谢物质外，必要时输入浓缩血小板。,实验室检查,出血时间（BT）：主要决定于血小板数量也与血管收缩功能有关。血小板计数100109/L可以导致BT延长。但在由低温和酸中毒导致的功能性凝血病，虽然BT延长，血小板计数可以正常。BT缩短见于高凝早期。由于方法不一，试验受干扰因素较多，以及敏感性和特异性较差，故试验价值有限。,实验室检查,活化凝血时间（ACT）：为内源性凝血途径状态的筛选试验，较试管法敏感，延长见于凝血因子减少及抗凝物质（如肝素、双香豆素或纤溶产物）增加；缩短可见于高

16、凝早期；,实验室检查,激活的部分凝血活酶时间（APTT）： 为反映内源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加导致APTT延长；缩短可见于高凝早期。,实验室检查,凝血酶原时间（PT）： 为反映外源性凝血途径的试验。凝血因子减少或抗凝物质增加可导致上述试验延长，而高凝则导致缩短。,实验室检查,凝血酶时间（TT）： 是测定凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白的时间。纤维蛋白原含量不足（100mg/dl）或有抗凝物质，如肝素、纤维蛋白裂解产物存在下，可使TT延长；,实验室检查,纤维蛋白原含量（Fig、Fbg）： 下降提示消耗增加。由于炎症反应导致纤维蛋白原增加，故敏感性较低，较严重的消耗方导致其下降

17、，故特异性较好；,实验室检查,纤维蛋白原降解产物（FDP）： FDP包括纤维蛋白原和纤维蛋白降解产物，故对反映纤溶的特异性较差。,实验室检查,D-二聚体（D-dimmer）： 只来自纤维蛋白降解产物，故对诊断血栓性疾病和消耗性凝血病等继发性纤溶疾病有较高的特异性。原发性纤溶D-二聚体不会升高，此对于鉴别继发与原发性纤溶十分重要。,实验室检查,血浆鱼精蛋白副凝试验（3P试验）： 高凝产生过量的纤维蛋白单体，鱼精蛋白能够使纤维蛋白单体聚合成胶状或条状物。3P试验可检出50g/ml的纤维蛋白单体，故具有较高的敏感性。消耗性凝血病的早、中期试验呈阳性，但后期可以呈阴性。,实验室检查,多数学者认为，对于

18、诊断消耗性凝血病，最重要的检查应该是血小板计数和D-二聚体：如果血小板急剧下降伴有D-二聚体大幅度升高，结合高危因素，消耗性凝血病基本可以确诊。反之，如果血小板和D-二聚体正常，几乎可以排除消耗性凝血病，但代偿期除外。,实验室检查,用于DIC诊断的常规检查对于早期代偿阶段的DIC几乎没有价值，而以下三种大分子标记物对早期诊断DIC却很有帮助。 凝血酶抗凝血酶复合物（TAT） 凝血酶原片断12（F1+2） 纤溶酶抗纤溶酶复合物（PAP）,凝血病的治疗,稀释性凝血病的治疗 对于稀释性凝血病，在液体复苏的同时应补充包括血小板、新鲜冻血浆、冷沉淀等在内的凝血物质，但对补充方法及用量并无一致的看法，多数

19、属于经验性治疗。,血小板输入时机,血小板减少症是由于血小板生成减少引起时，血小板计数大于100 x 109/L的外科病人很少给予预防性血小板输注，但计数少于50 109/L时通常需给予。当血小板计数在50100 109/L时，是否输注取决于出血的危险性。 血小板功能异常或微血管出血时，不论血小板计数是否正常都可输注血小板。,血小板输入时机,浓缩血小板 单采血小板，每含2.51011个血小板 血小板输注后24-48小时止作用最强 48-72小时上血作减弱 72小时后止血作用肖失 应快速输入，管道愈短愈好，不加用滤过网，以防血小板附着面影响疗效,新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma

20、 FFP),新鲜冰冻血浆（Fresh Frozen Plasma FFP） FFP含全血中的所有凝血因子，特别是第V因子和第因子 。 在200mml的血浆中含有: 第因子200单位， 第因子200单位 纤维蛋白原400mg 大量输血时，最好输浓缩红细胞和FFP，比输库存全血好 美国病理学院提出输注FFP的指征为:大量输血超过一倍全身血量并伴有活动性出血。,FFP治疗指南,PT1.5倍或APTT2倍时，可出现凝血障碍； 输入超过人体一个血容量的血液时，病人可产生继发性凝血因子缺乏； 紧急拮抗华法林治疗。 病人使用10-15ml/mg的新鲜冰冻血浆，就可以维持30%的凝血因子，使病人凝血状况维持正

21、常（大多数凝血因子是稳定的，、因子例外）。,（三）用于治疗凝血因子缺乏的药物和血液制剂 冷沉淀,临床上对有出血倾向的患者输注FFP和血小板，APTT增加，患者伴有出血倾向，可以考虑输注冷沉淀。 每袋冷沉淀含: 因子 100u Fib 250mg、 FN(纤维结合素), VW因子 免疫球蛋白 剂量： 血友病按每袋含沉淀含100U计算 轻度出血给10-15u/kg 重度出血给40-50u/kg 适应症：主要用于血友病和纤维蛋白元减少病人。,冷沉淀物,主要含有F, Fib、血管性血友病因子( F)和纤维联结蛋白(fibronection)及 F。 输注指征是预防性用于无出血的围术期或围产期病人，伴有

22、先天性纤维蛋白原缺乏症或血管性血友病(对DDAVP治疗无反应)。伴有出血的血管性血友病患者。用于纠正伴有微血管出血的大量输血病人，纤维蛋白原含量少于0.81.0g/L或来不及测时。,凝血酶原复合物 (PC),PCC含： 、和少许肝素 适应症： PT延长者 严重肝病 维生素K缺乏症 阻塞性黄疸等 首剂PCC量： 10-20 u/kg，每4-6hr输一次(代谢半衰期为4-6hr),纤维蛋白原,纤维蛋白原1g/L的病人使用 剂量: 按每输2g可提高血浆纤维蛋白原0.5g/L的原则来推算用量 轻度出血时，1.5-2g/L可达到止血目的 重度出血时，要求2.5-3g/L为佳,失血量达血容量30%时开始输红细胞及血浆，红细胞与血浆比例2131； 当失血量达血容量100%时输血小板及冷沉淀。 血小板1.52u/10kg 冷沉淀510u,用于治疗凝血因子缺乏的药物,维生素K： 在肝内依赖维生素K合成凝血因子有 : 、因子。 故阻塞性黄疸和肝病手术时使用Vit K.,功能性凝血病的治疗,对于低温引发的功能性凝血病，要采用复温治疗，但复温方法比较复杂。一般主张同时进行侵入性（如胸、腹腔温热盐水灌洗，或温热置换液行持续动-静脉复温等方法）和非侵入性（如升温毯）快速复温，在体温升至35以后则单独