NSAID相关性胃粘膜损伤的防治.ppt

1、NSAID相关性胃肠粘膜损伤的防治,刘玉兰 北京大学人民医院消化科,NSAIDsNon-steroidal anti-inflammatory drugs,肿瘤,外科,血管,NSAIDS,风湿,呼吸,心内,目前NSAIDs广泛用于临床所涉及的学科:,消化,神经,让阿司匹林 更广泛地服务于大众,美国迈阿密大学 Hennekens教授,NSAIDs广泛用于临床但副作用大大限制了其使用,Frilling:未使用的重要原因 担心其不良反应,风 险,效 益,2004ESC抗血小板制剂专家共识,每5000例接受阿司匹林治疗的患者中， 会出现1例呕血病例,但阿司匹林每治疗1000例患者， 每年就会阻止19例

2、严重血管事件的发生,2004ESC抗血小板制剂专家共识,弊,利,主要副作用糜烂性食道炎糜烂性胃炎:半数内镜下 消化性溃疡:10-25% 上消化道出血:1-2%,下消化道损伤及出血,NSAID users are at risk of reflux esophagitis,Reflux esophagitis LA Grades AD.,Photos reproduced with permission from Professor G Tytgat Avidan et al 2001,Reflux esophagitis: the presence of definite mucosal br

3、eaks or metaplasia of the esophagus, visible under endoscopy. Among patients taking non-selective NSAIDs for osteoarthritis, the prevalence rate of erosive esophagitis was 21%.,A,B,C,D,NSAID-associated peptic ulceration,The majority of patients develop some gastric erosions after each doseof a non-s

4、elective NSAID. Approximately 1530%of NSAID users develop endoscopically evident ulcers at any one time these will be generally silent. COX-2 selective NSAIDs reduce the incidence of peptic ulcers compared with non-selective NSAIDs, but patients with risk factors or those who also use low-dose aspir

5、in remain at risk.,Photo reproduced from the Interactive Atlas of Gastroenterology Hawkey Silverstein et al 2000,致 病 机 制,NSAID对胃粘膜的损伤机制,局部作用:渗透到粘膜上皮细胞内 系统作用:,花生四烯酸,前列腺素,COX,生理,病理炎症,1,2,阿斯匹林,NSAIDs胃粘膜损伤,临床特点 内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差 无症状或无痛 1536% 以并发症起病 58% 一项低剂量Aspirin无消化道症状志愿者内镜结果 发现糜烂或溃疡病变占48% PU以胃溃疡为多,

6、潜在的致命性出血性溃疡,NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素,服用NSAID者增加46倍胃肠道损伤的风险,Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-39,NSAIDs胃粘膜损伤风险,用药时间 好发阶段：治疗最初的3个月 1月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性 1月危险指数2.8 长期使用 发生率增加,NSAIDs胃粘膜损伤风险,2，剂型 胃肠外给药（肌注，肛栓剂） 肠溶Aspirin片剂,剂型并不能改变其胃粘膜损害危险,争议!,剂量增加是否加重不良反应 ？,NSAIDs胃粘膜损伤风险,3，剂量 剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂量

7、Aspirin也可发生,低剂量Aspirin的安全性？,观察903例心血管疾病 长期服用Aspirin患者 低剂量 75225mg/d 平均随访45月,上消化道出血住院41例(4.5%) 危险因素 有PU或UGI出血史 (RR 3.1) Aspirin剂量100mg/d (RR 1.8) 安全因素 同时服用抑酸药 (RR 0.22) 同时服用硝酸盐类药物 (RR 0.73),Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,Weil et al 1995,Aspirin, alone or with another NSAID,

8、 increases the risk of upper GI complications,NSAIDs胃粘膜损伤风险,NSAID药物种类 非选择性吲哚美辛、布洛芬、Aspirin 有选择性美洛西康、尼美舒利 高选择性 COX-2抑制剂昔布类,非选择性NSAIDs发生GI损伤风险,Ann Rheum Dis 2004；637：59,COX-2抑制剂,随机对照临床试验荟萃分析 GI风险低于传统的NSAID 特别是严重的致死性的GI并发症危险性明显减少 心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布） 心肌梗塞、血管栓塞 潜在预防结肠腺瘤发展,COX-2抑制剂,2006年9月美国FDA公告指出: NSAI

9、Ds基本上都有 潜在的心血管风险 消化道出血风险 罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险 FDA要求药物说明书注明 塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑框 要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告,Laine et al gastrol2004,127(2),Risk of peptic ulceration is similar between non-selective and COX-2 selective NSAIDs with concomitant low-dose aspirin,placebon=410,aspirinn=406,rofecox

10、ib + aspirinn=399,ibuprofenn=400,Cumulative incidence of ulcers (%),* p0.001 versusplacebo + aspirin,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,*,*,COX1 - - COX2 COX1缺陷小鼠无胃粘膜损害给予非选择性NSAID产生粘膜损害研究;正常人胃肠粘膜有COX2mRNA表达COX2缺陷小鼠可诱发实验性结肠炎选择性COX2抑制剂可加重,界限不清,国外医学内科分册2002,243,1120,NSAIDs胃粘膜损伤风险,Hp与NSAID 相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃

11、疡出血的危险性（6.13倍） 根除Hp期望预防消化性溃疡复发 根除Hp对长期服用NSAID者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发,Maastricht -2005共识,HP阳性有用药史,HP阳性无用药史,HP阴性有用药史,HP阴性无用药史,PU的发生率各50,Barkin J. Am J Med 1998,105(5A),22S-27S,根据HP感染及NSAID用药,Huang et al 2002,H. pylori infection and NSAID use synergistically increase the risk of peptic ulcer disease,Patien

12、ts with peptic ulcer (%),NSAID users,controls,100,80,40,20,0,60,H. pylori-positiven=180,H. pylori-negativen=205,H. pylori-positiven=127,H. pylori-negativen=149,怎样预防副作用？?,患者一定要用吗？,心内医生,消化医生,预防NSAIDs的副作用,攻击因子 胃酸/胃蛋白酶 幽门螺杆菌感染 NSAID 吸烟,防御因子 粘液-碳酸氢盐屏障 粘膜屏障 粘膜血流 前列腺素 上皮细胞新生,攻击因子增强,防御因子减弱,攻击因子增强 + 防御因子减弱,格

13、 言 无酸便无溃疡。 无酸，无Hp, 便无溃疡。 NSAID溃疡,消化性溃疡病因认识的演变,胃酸在NSAID引起的损伤起主要作用 因此控酸是治疗和防止NSAID相关的胃肠道副反应的关键,有效的酸控制对非甾体类抗炎药相关的副作用的控制至关重要,1，胃粘膜保护剂:米索前列醇2，抑酸剂:PPI及H2R拮抗剂3，根除HP4，COX2抑制剂替代NSAIDs,常用抑酸药, H2-受体拮抗剂：H2RA （ Histamine-2 Receptor Antagonists) 西米替丁、雷尼替丁 法莫替丁、尼扎替丁 质子泵抑制剂： PPI （Proton Pump Inhibitors） 奥美拉唑、兰嗦拉唑 爱

14、索镁拉唑 泮妥拉 唑、拉贝拉唑,循证医学结果112个临床随机对照试验结果荟萃分析,循证医学不支持H2RA,Arch Intern Med 2005；165：189.,传统NSAIDs 和COX-2抑制剂比较？,传统NSAIDs 抗炎镇痛效果好 经济 NSAIDs相关性GI病风险增加 心血管事件也有？ NSAIDs 对心血管有保护作用？ Aspirin?,选择性COX-2抑制剂 存在相关性GI风险下降 抗炎镇痛效果不如传统NSAIDs 心血管事件风险增加 价格昂贵，用在高危组,1,立即停用NSAID，常规剂量及疗程PPi,2,情况不允许可换用特异性COX2抑制剂,3,不能停用NSAID，常规选用

15、PPi（H2R效果差）,4,同时检测HP，并根除,5,溃疡愈合后,如不能停用NSAID，常规选用PPi或米索前列醇,NSAID溃疡的预防,长期NSAID 争议 PPI预防,长期用NSAID的溃疡高危人群； 既往溃疡病史、 同时用抗凝药或激素 高龄或严重伴随病 常规选用PPi或米索前列醇，其他药物效果差，不推荐使用。,已明确的:,Seager 84(5): 1330-1341.,Graham DY.J Gastrol hepatol 2005,3,55-9,其机制不明：但是前列腺素的抑制将不是主要原因。药物在局部粘膜所导致的通透性的改变推测为主要致病机制。出血的机制主要还是缘于抗凝机制通过抑制环

16、氧化酶影响血小板的凝血机制。,David Bjorkman。J Med. 1998;105(5A):17S21S. Euro JGastroenterology & Hepatol 2002, 14:11771178,three-hit hypothesis,NSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂 损伤线粒体,细胞能量耗竭、大量自由基产生 破坏细胞间结构完整性,肠道粘膜通透性增加 黏膜屏障受损,NSAIDs小肠粘膜损伤,小肠溃疡 小肠出血 蛋白质丢失性肠病 回肠吸收功能障碍、肠通透性升高,服用NSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤, 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症, 应注意是否存在NSAIDs相关性肠病！,预防:COX2抑制剂,英国: 8076例使用NSAIDs的患者随机双盲 1年后下消出血 消炎痛: 0.9% COX2抑制剂 0.4