CAP病原学分布以及药物治疗概况

1、CAP病原学分布以及药物治疗概况目录摘要1引 言31、CAP的流行病学42、CAP的药物治疗52.1 青霉素类52.2 头孢菌素类62.2.1 第一代头孢菌素62.2.2 第二代头孢菌素72.2.3 第三代头孢菌素72.2.4 第四代头孢菌素72.3 碳青霉烯类82.4 大环内酯类82.5 多肽类102.6 其它抗菌药物103、不同患者的治疗方案113.1 既往体健的年轻患者113.2 老年且有基础疾病患者113.3 老年有基础疾病并反复感染患者113.4 老年有基础疾病并需入ICU住院的患者124、结论和展望12参考文献13致 谢14摘要 本文主要介绍了CAP的病原学分布和药物治疗的情况，目

2、的是对CAP的类型以及对应类型常用抗菌药物的分类总结。在文章的第一部分，我们对CAP的常见病原体进行了介绍。在第二部分对CAP的常见抗菌药进行了分类，主要分为了青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、大环内酯类、多肽类和其他类。在文章的第三部分，我们介绍了CAP的治疗方案，并在第四部分对CAP的治疗进行了总结和展望。目前CAP治疗中仍有很多重要的问题有待解决，新的CAP治疗药物还需要进一步验证，在CAP治疗中需要控制使用抗菌素以避免耐药性的的产生。关键词：CAP，药物治疗，病原体AbstractThe etiological distribution and drug treatment of co

3、mmunity-acquired pneumonia are mainly introduced in this paper, which aims at summarizing the types of CAP and classifying corresponding commonly used antibiotics. The most common pathogens of CAP are analyzed in the first part of this paper, and commonly used antibiotics are classified as penicilli

4、ns, cephalosporins, carbapenems, macrolide antibiotics, polypeptides and other categories in the second part. in the third part, we introduce the treatment programs of CAP and make a summary and outlook in the fourth part. At present, there are still a lot of important problems to be solved, and new

5、 treatment drugs of CAP need to be verified. during the treatment of CAP, the use of antibiotics need to be controlled to avoid the resistance.Key words: Community-acquired, medical treatment, pathogenCAP病原学分布以及药物治疗概况引 言 社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）又称院外肺炎，是指在医院之外罹患的肺炎，通常由衣原体、支原体、细菌、病毒等多

6、种病原体所引起。它包含具有非常明确的潜伏期的病原体感染而在入院之后平均潜伏期内发病的肺炎。每年约有300万560万美国人罹患CAP，其中约有超过100万患者不得不住院治疗，而住院患者的平均病死率最高可达15.8%，其中重症CAP患者死亡率高达50%。在日本，CAP发病率每年约有100万例，超过30多万例住院，大概花费100多亿，位居死因第6位7。我国迄今没有CAP发病率大规模的流行病学的统计数据，据估计每年约有肺癌患者300万例。由此可见，当今CAP仍然是对人类健康产生一定威胁的重要疾病，同时由于社会人口组成趋于老龄化、病原体变迁和抗生素耐药率逐步上升，因而CAP又面临了较多新的问题。所以CA

7、P选药非常重要，接下来就CAP流行病学及药物治疗做如下综述。1、CAP的流行病学CAP常见病原体的区域性分布有明显的差异，但多数研究表明CAP患者的肺炎链球菌感染率为 18%76 %，位居首位。近30年间，北美地区门诊CAP患者中，肺炎链球菌在感染的病原体中占比9%22%，在住院CAP患者的感染的病原体中占比20%60%，而在入住重症监护病房(ICU)CAP患者中，肺炎链球菌在感染的病原体中占1/3左右。Ruiz等1该内容无法与后文的参考文献条纹相对应，我查找不到这条数据的来源，请提供原文出处进行了一项有关于CAP患者的研究，他们检测200 例CAP患者的病原菌，结果30%的患者检测病原体阳性

8、，其中肺炎链球菌就占15%。然后对病原体监测阴性患者进行经胸壁针吸活检，又有50%的患者确定了病原体，肺炎链球菌约占 50 %。国内肺炎链球菌分离率与国外相比国外略低，因此目前尚没有可靠研究资料给出肺炎链球菌感染率，其中一个特别重要的原因是采集标本前已使用抗生素。可喜的是，国内已开展多个具有前瞻性的大型CAP病原体调查，从初步公布的调查结果来看，肺炎链球菌仍是CAP最重要的病原体之一。其他能够引起 CAP 的细菌还有流感嗜血杆菌、金黄葡萄球菌、卡他莫拉菌、铜绿假单胞菌以及其他革兰阴性菌。由中华医学会呼吸病学分会感染学组领头的中国城市成人CAP病原体和预后的流行病学调查早期报告显示，在一年时间内

9、共入选300例CAP病人，分离细菌200株, 分离率 45.9%。其中，肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌等需氧菌占 66.7%，位居前3位，肺炎链球菌大约占22.3%、流感嗜血杆菌大约占18.6 %和副流感嗜血杆菌大约占 17.3 %8。流感嗜血杆菌疫苗在临床上的广泛应用使得许多国家CAP的发病率呈现显著下降的趋势，但流感嗜血杆菌仍是CAP非常重要的病原体，并且它已经逐渐转变为以非b型菌株(大部分为不定型)感染为主8同上，本论文的参考文献基本都有问题，没有原文出处，我无法进行修改。随着医学检验技术的不断进步，副流感嗜血杆菌的分离率不断增高，相关的耐药性报道也逐渐增多，其致病性也逐渐受到重视

10、9。Mitchell2同上，后边的参考文献条文中并没有外国人的文献，请提供该条内容的出处等人检测15例慢性支气管炎和支气管扩张病人痰和血清中副流感嗜血杆菌外膜蛋白(OMPs)及血清特异性抗体，结果证实慢性肺病患者对副流感嗜血杆菌存在特异性免疫反应。Pill等报道了2例阿莫西林和头孢克洛初始治疗失败的CAP病人痰定量培养为副流感嗜血杆菌纯培养，血清副流感嗜血杆菌特异性 IgM 水平显著高于健康对照组4。根据药敏结果调整抗生素治疗后病人痊愈, 由此提示副流感嗜血杆菌在CAP病人中的致病性明确3同上。但仍有学者认为副流感嗜血杆菌是否为肺部感染的病原菌还有待进一步证实。近年来随着医学界对非典型病原体的

11、研究逐渐深入以及检测方法的不断进步，在CAP患者中由非典型病原体致病为4 %46 %，肺炎支原体、衣原体和嗜肺军团菌等非典型病原体在CAP中致病性也逐步引起医学界的注意。日本报道CAP门诊患者肺炎支原体、肺炎衣原体和军团菌致病所占比率分别为 13%37%、5%14%和1 %13 %，合计达20 %41 %，成为社区CAP的主要病原体之一5。对北京和上海CAP病原体调查显示肺炎支原体感染率已超过肺炎链球菌。2 种非典型病原体混合感染的报道也逐渐增多，胡云建等人6研究发现，128 例临床疑为肺炎支原体及衣原体所致CAP中，单一肺炎支原体和肺炎衣原体感染分别占 16.4%和 17.2%，混合感染者占

12、 17.2%，总感染率为 50.8%。此外，非典型病原体和细菌的混合感染正日益受到研究关注，我国城市成人CAP病原体和预后的流行病学调查中期报告显示，两种非典型病原体混合感染为7%，三重感染为3%。非典型病原体及其与细菌的混合感染现象同样是CAP发病的重要因素。目前国际上绝大多数CAP诊疗指南都认为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌及三种非典型病原体是CAP最常见的病原体，经验治疗应涵盖以上病原体。2、CAP的药物治疗2.1 青霉素类目前，全球范围内肺炎链球菌的青霉素耐药性都在逐渐增高。亚洲耐药病原监测网(ANSORP) 的一项最新研究结果显示，在该地区肺炎链球菌对青霉素的总耐药率已经超过5

13、0%。而在我国周边国家和地区，包括日、韩等国均已经超过60%。即使在一些发达国家如美国，肺炎链球菌对青霉素的耐药率也达到了30%。相比较而言，我国肺炎链球菌对青霉素的耐药率虽然也呈逐年增高趋势，但整体耐药水平仍处于较低水平。青霉素类药物主要是通过抑制细菌细胞壁的合成来发挥杀菌作用。青霉素类药物毒副反应小, 但主要缺点之一是比较容易发生过敏反应，且不同青霉素类药物在临床使用中常有交叉过敏现象存在。但青霉素类药物本身并不是过敏源，引起过敏反应的是合成、生产过程中引入的一些高聚物杂质等。因而青霉素类药物在使用前必须做皮肤过敏试验，只有皮试呈阴性方可应用青霉素类药物，否则容易出现皮疹、哮喘等症状，严重

14、者甚至会出现过敏性休克并引起死亡。青霉素 G为不耐酶的窄谱抗生素，不能对肠道革兰阴性杆菌产生作用，金黄色葡萄球菌大约有80%对其耐药。对青霉素G敏感的致病菌还包括革兰阳性球菌(如肺炎球菌、溶血性链球菌等）、革兰阴性杆菌(例如白喉棒状杆菌、炭疽杆菌等)、革兰阴性球菌( 如脑膜炎球菌等)及螺旋体。针对青霉素的缺点，即不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应等，半合成青霉素应运而生。半合成青霉素大致可分为：耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、青霉素与-内酰胺酶抑制剂的复合物等。青霉素 V对酸比较稳定, 可以口服，但对青霉素酶不稳定。对其进行结构改造得到耐青霉素酶的青霉素，如苯唑西林是发现的第一个能够耐酶、

15、耐酸的青霉素，既可口服也可注射。广谱青霉素有氨苄西林、阿莫西林, 哌拉西林、替卡西林等，其中氨苄西林是临床上使用的第一个广谱青霉素。由于广谱青霉素对酶不稳定, 因此通常多与酶抑制剂做成复方制剂, 以实现较好的抗菌效果。目前品种主要有舒巴坦与氨苄西林复方制剂(优立新)、哌拉西林他唑巴坦复方制剂(特治星)，替卡西林/克拉维酸钾复方制制（特美汀)等，这些复方制剂对一些产酶的革兰阳性细菌和阴性细菌均表现出较好的抗菌效果。2.2 头孢菌素类头孢菌素是从头孢菌属（Cephalosporium）真菌中分离出含有-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，因与青霉素的结构中均含有 -内酰胺环，故统称为 -内酰胺类抗生素，

16、目前开发较多同时临床应用广泛。半合成头孢菌素类是发展最快的一类抗生素，目前已经从第1 代发展到第4 代，这是由于半合成头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、活性强、毒副作用低的特点。2.2.1 第一代头孢菌素第一代头孢菌素耐青霉素酶，但不耐-内酰胺酶，对革兰阳性球菌(包括耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌)和某些革兰氏阴性球菌有较好的抗菌作用。但因革兰阴性杆菌会产生-内酰胺酶，因而抗阴性杆菌作用较弱, 对绿脓杆菌和厌氧菌无效，肾毒性是其主要的不良反应。目前常用的有头孢氨苄、头孢硫脒等。加替沙星和头孢硫脒联合治疗CAP有良好的疗效，会使抗菌活性增强。2.2.2 第二代头孢菌素在化学结构上，第二代头孢菌素与第一代

17、头孢菌素之间没有明显的区别，对革兰氏阳性菌作用较第一代略差，但对阳性球菌包括产酶的金黄色葡萄球菌仍有较好的抗菌活性。因对多数-内酰胺酶稳定，对革兰氏阴性菌作用比第一代头孢菌素明显增强，且部分药物对厌氧菌有效,抗菌谱较第一代头孢菌素广。常见的第二代头孢有头孢西丁,虽然头孢西丁的耐药率在逐年上升，但头孢西丁对CAP仍保持较好的治疗效果，而且因其不良反应少，头孢西丁可用于不同年龄多脏器功能损害的患者，在明确CAP致病菌之前即可根据病情加以选用。2.2.3 第三代头孢菌素与第二代头孢菌素相比，第三代头孢菌素抗阴性杆菌的作用更强，抗菌谱进一步扩大，具有血浆半衰期长，体内分布广，对细菌外膜的穿透力及组织的

18、穿透力强等特点，因其具有的反式亚胺结构因而对-内酰胺酶高度稳定。第三代头孢菌素对绿脓杆菌有不同程度的抗菌作用，对革兰阳性球菌的抗菌作用不如某些第一、二代头孢菌素，对肾基本没有毒性。常用的有头孢地尼，它对于小儿CAP有较好的疗效。2.2.4 第四代头孢菌素第四代头孢菌素对-内酰胺酶亲和性与诱导性较低，可迅速扩散到细菌间质并维持高浓度，于青霉素结合蛋白具有较强的亲和力，因此其抗菌活性更强，对革兰氏阳性菌、阴性菌、厌氧菌显示广谱抗菌活性。与第三代相比，第四代头孢菌素抗革兰氏阳性菌活性增强，特别是对链球菌和肺炎球菌显示出强大抑制活性。常用的第四代头孢菌素有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢唑兰等，其中头孢吡肟多

19、用于医院内获得性肺炎的治疗。对青霉素过敏或对青霉素耐药的肺炎球菌,以及革兰阴性杆菌所致的CAP可选用第四代头孢菌素治疗。2.3 碳青霉烯类碳青霉烯作为一类新型的-内酰胺化合物，最早起源于从链霉菌（Streptomyces cattleya）发酵液中分离得到沙纳霉素（硫霉素，Thienamycin），因其具有超广谱、高效能的抗菌活性，在20世纪70年代后迅速发展。沙纳霉素化学性质不稳定，并且易在体内降解，因此需对其进行结构修饰。亚胺培南、美罗培南均属对沙纳霉素进行结构修饰得到的第二代碳青霉烯类，其主要特点能够强力抑制细菌细胞壁合成，对大多数-内酰胺酶高度稳定，能够杀灭大部分革兰阳性和革兰阴性的需

20、氧、厌氧病原菌以及对大多数-内酰胺类抗生素耐药的菌株，并且与大多数-内酰胺类抗生素没有交叉耐药性，目前在临床上已经成为治疗CAP的一线经验治疗药物。2.4 大环内酯类我国肺炎链球菌不同于其他国家，其中一个重要特征就是对大环内酯类类抗生素的高耐药率。在发达国家如英国、加拿大和日本，肺炎链球菌对红霉素的耐药率迄今仍然低于25%。因此这些国家的CAP诊疗指南均主张将大环内酯类药物作为经验性治疗的一线药物之一。大环内酯类药物抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质的合成，而且有较强的细胞内穿透作用，因而虽然血药浓度不高，但在组织分布和细胞内移行性良好，对耐青霉素的金黄色葡萄球菌和链球菌感染有效，对支原体、衣原体、

21、军团菌有强大的抗菌活性，因此临床上应用比较广泛。大环内酯类药物的抗菌谱和活性相似，与其它类型抗生素之间没有交叉耐药性，但同类药物之间仍可产生耐药性，该类药物毒性较低，无严重不良反应。红霉素的抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期约12 h，而且在酸中不稳定，易被胃酸破坏，易分解迅速失去活性。阿奇霉素是对红霉素A进行结构改造得到的新一代的大环内酯类药物，其抗菌谱与红霉素相仿，不但对非典型病原菌有较好疗效，而且对革兰阴性菌，如流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、莫拉菌等均有较大活性。此外，阿奇霉素对酸稳定，具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，组织渗透性好，细菌胞内浓度较高，达到很高的组织浓度

22、。阿奇霉素血浆 t1/2 长达 70 h，还具有临床适应证广、疗效显著、不良反应几乎没有、患者依从性好等特点，目前已在临床上广泛用于CAP患者的治疗。2.4 新氟喹诺酮类 喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药，是一类具有1,4二氢-4-氧代喹啉（或氮杂喹啉）-3-羧酸结构的化合物，目前已有四代产品。第三代和第四代喹诺酮类显著的特点是喹啉酸母核骨架的6位引入了氟，7位引入了哌啶基，因都含有氟原子，又称为新氟喹诺酮类。该类药物很大程度上加强了DNA与旋转酶的结合能力和对细胞膜的穿透能力，提高了对革兰氏阴性菌的抗菌活性，并改善了组织分布。新喹诺酮类还能抑制结核分支杆菌DNA和螺旋酶A亚单位，药物抗菌谱广

23、，尤其对革兰阴性杆菌抗菌活性高，对其他抗生素耐药的细菌也有良好的抗菌作用，并且无交叉耐药性。90 年代后开发的莫西沙星、加替沙星、吉米沙星等新喹诺酮类药物他们具有一些相似的特征：（1）对肺炎支原体、衣原体、立克次体的抗菌活性也较环丙沙星明显提高，而且易进入各种组织包括呼吸系统，并达到或超过许多常见致病菌的 CMIC；（2）以环丙沙星为代表的氟喹诺酮类主要作用于革兰阴性菌，故环丙沙星一般不作为院外获得性肺炎的经验性治疗药物，而新喹诺酮类对革兰阳性球菌的抗菌活性大大增强，对肺炎链球菌、化脓性链球菌等的抗菌活性比环丙沙星提高了大约4倍；（3）一些新品种对厌氧菌活性如消化链球菌、艰难梭状菌的抗菌活性较

24、甲硝唑显著提高；（4）具有口服容易吸收，生物利用度高，半衰期较长特点。2.5 多肽类多肽类药物是指用于预防、治疗、诊断的多肽和蛋白质类物质，多肽是-氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物，它也是蛋白质水解的中间产物。N条多肽链按一定的空间结构缠绕纠结就构成了蛋白质。多肽类药物有几大特点：1、基本原料简单易得；2、药效高，副作用低，不蓄积中毒；3、用途广泛，品种繁多，新型药物层出不穷；4、研发过程目标明确，针对性强。多肽类药物有替考拉宁，替考拉宁对CAP耐甲氧西林金黄色葡萄球菌具有较强的体外抗菌活性，而且其耳、肾毒性等不良反应发生率较万古霉素低。2.6 其它抗菌药物其它抗菌药物还包括氨基糖苷类、磺

25、胺类和四环素类和糖肽类抗生素。万古霉素是一种糖肽类抗生素，通过抑制革兰氏阳性菌的细胞壁的合成而使细菌无法存活，用来预防和治疗革兰氏阳性菌所造成的感染。因其药力较强，主要用来治疗所有抗生素均无效的严重感染。万古霉素必须静脉注射给药，口服无法吸收，低纯度的万古霉素具有很强的耳毒性和肾毒性。万古霉素可用于耐药的肺炎球菌和耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的CAP。此外，氨基糖苷类抗生素常作为合并用药进行相应的治疗，磺胺类和四环素也可根据致病菌及病情轻重的不同而适当选用。3、不同患者的治疗方案目前，国外指南均根据患者的自身特点和肺炎的严重程度进行分类，针对其容易感染

26、的病原体制订了经验性抗菌治疗推荐方案，在经验给予抗感染治疗措施之前还应及时留取病原学标本，逐步由经验治疗转为目标治疗，合理选用抗菌药物。3.1 既往体健的年轻患者通常在没有耐药危险因素的年轻患者，或者只有吸烟和慢性阻塞性肺病(COPD) 的患者, 其主要病原体包括青霉素敏感肺炎链球菌、肺炎衣原体以及肺炎支原体, 对于合并 COPD 的吸烟患者病原菌还应覆盖流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。抗菌治疗建议为大环内酯类药物、青霉素、复方新诺明(SMZ-TMP)、多西环素、第 1 代头孢菌素、氟喹诺酮类等。如药敏结果提示肺炎链球菌对于四环素敏感, 还可选择多西环素治疗。因红霉素对于流感嗜血杆菌的活性较差,因此

27、不推荐作为合并 COPD 及吸烟患者的经验性治疗的首选药物。在我国部分城市医院, 细菌耐药监测显示肺炎链球菌对大环内酯类耐药远高于青霉素, 而且高水平耐药株多。四环素耐药率亦较高。此2类药物单用治疗肺炎链球菌肺炎应当慎重。若判断为非感染非典型病原体的患者, 可仅予以单用 -内酰胺类抗生素如阿莫西林治疗。3.2 老年且有基础疾病患者当年龄大于50周岁, 且存在其他合并症和耐药危险因素, 需考虑耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)、非典型病原体混合感染以及需氧革兰阴性杆菌如克雷伯杆菌、大肠埃希菌以及铜绿假单胞菌感染。用药建议:选用一种-内酰胺类抗生素或新氟喹诺酮抗菌药物；一种-内酰胺类抗生素联合一种大

28、环内脂类抗菌药物或联合一种新氟喹诺酮抗菌药物；有铜绿假单胞菌感染危险因素的应选用抗假单胞菌青霉素或对铜绿假单胞菌效果较好的抗菌药物。3.3 老年有基础疾病并反复感染患者此类患者常为老年(无需进入 ICU 的住院患者)，存在肺部基础疾病并反复感染入院的，考虑为革兰阴性杆菌尤其是耐药菌为主的感染，应选用耐酶性能较好并能覆盖常见革兰阴性杆菌感染的抗菌药物，如-内酰胺类+-内酰胺酶抑制剂、头霉素、碳青霉烯类等耐酶性能较好抗菌药物。而且随着入院时间延长还应警惕耐药革兰阳性球菌或真菌致病可能，必要时可加用万古霉素和氟康唑。3.4 老年有基础疾病并需入ICU住院的患者作为重度CAP患者, 需考虑到一系列耐药

29、致病菌感染的可能，根据有无假单胞菌的危险分为 A组和 B组，抗生素均为静脉给给药。A组患者可能存在下列 1 种或多种耐药菌株感染：PRSP、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、革兰阴性肠杆菌以及嗜肺军团菌。此类患者可应用第 3 代头孢菌素联合大环内酯类药物(阿奇霉素)或新氟喹诺酮类药物静脉治疗。B 组患者除可能存在A组患者的耐药菌株外还具有铜绿假单胞菌感染的高危因素(结构性肺病、糖皮质激素治疗、近 1 月广谱抗生素治疗7 d、营养不良)，需选择对于PRSP 和铜绿假单胞菌具有良好抗菌活性的药物(如亚胺培南、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦或头孢吡肟)联合对嗜肺军团菌和铜绿假单胞菌有抗菌活性的静脉喹诺酮类药物

30、(如环丙沙星)，对于该组患者另 1 种方案为抗铜绿假单胞菌的 -内酰胺类抗生素加氨基糖苷类药物, 再联合抗军团菌的喹诺酮类或大环内酯类药物。4、结论和展望由于诊断的困难、不合理使用抗生素将导致细菌耐药性逐渐增加和部分人群贫困化加剧等现象，CAP发病率和病死率仍然在不断上升，居高不下。目前CAP 中仍有很多重要的问题，例如目前有半数CAP患者的病原体尚无法明确。由典型或非典型细菌病原体、口腔菌群、病毒或其他病原体感染引起CAP的比例分别为多少，目前尚没有充分数据，仍有待进一步的研究来解决。随着PCR 技术的应用日益广泛，在以后的CAP病原体确认中，有望明确军团菌属、支原体、衣原体以及其他病原体引起 CAP 的比例。对CAP的治疗主要是应该根据当地细菌流行病学、患者发热程度、咳痰性状、胸部 X 线特征、血白细胞计数来判断可