安维汀应用疗程的探讨

1、博导 享受国务院政府特殊津贴专家 中华医学会肿瘤专业委员会中青年委员 中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员,教授,mcrc 讲者,上午场mcrc 讲者,谢丛华教授 武汉大学中南医院放化疗科主任 湖北省抗癌协会肺癌专业委员会副主委 湖北省抗癌协会胃肠专业委员会委员,安 维 汀 应 用 疗 程 的 探 讨,罗 素 霞,河南省肿瘤医院 2011，6，19,各种靶向治疗药物在中国上市时间,制定疗程时，需着重考虑的因素,治疗靶点的表达和抑制状态 与疗程有关的临床数据 耐受性,vegf是唯一一种 表达于整个肿瘤生命周期的促血管生成因子,使用贝伐珠单抗持续抑制vegf直至疾病进展，是一种合理的治疗策略,folk

2、man. in: cancer: principles and practice of oncology 2005; relf, et al. cancer res 1997 hanrahan, et al. j pathol 2003; fontanini, et al. clin cancer res 1997,vegf对肿瘤血管的作用,vegf抑制剂对肿瘤血管的作用,- 使存活血管更接近于正常血管,vegf抑制剂对肿瘤的多重作用,- 血管通透性下降，血流增加，药物输送增加,- 组织氧分压上升，放射敏感性增高,angiogenesis,肿瘤血管退化,存活血管正常化,抑制新生血管的再生,yu

3、an f et al proc natl acad sci usa 1996;93:1476570. 2. willett cg et al nat med 2004;10:1457. 3.lee cg et al cancer res 2000;60: 556570. 4.gerber hp, ferrara n. cancer res 2005;65:67180. 5.borgstrm p et al cancer res 1996;56:40329. 6.borgstrm p et al prostate 1998;35:110. 7.jain rk. nat med 2001;7:98

4、79. 8.jain rk. science 2005;307:5862. 9. warren rs et al j clin invest 1995;95:178997.,维持正常的且具功能 的血管结构,有效改善药物的运输能力,抑制肿瘤生长和转移,安维汀抗vegf的作用,临床前研究的数据提示: 持续抑制vegf可提供最大的获益,持续抗vegf治疗可延长移植瘤小鼠的生存期,仍处于研究中的动物比例 (%),100 80 60 40 20 0,01020304050607080,时间(天),抗vegf,对照 抗vegf x3 周 抗vegf eos,采用sw620结肠癌细胞系的动物实验 eos =

5、 直至研究结束,bagri, et al. clin cancer res 2010,抗vegf可增强细胞毒化疗的疗效 抗vegf可显著延缓残余肿瘤的再生 联合较长期的抗vegf治疗，可显著改善os,平均肿瘤体积 (mm3),1,600 1,400 1,200 1,000 800 600 400 200 0,020406080100,时间 (天),仍处于研究的动物比例 (%),100 80 60 40 20 0,020406080,时间 (天),对照,紫杉醇,紫杉醇+ 抗vegfx3周,紫杉醇+ 抗vegfx7周,对照,紫杉醇,紫杉醇+ 抗vegfx3周,x7 weeks,bagri, et

6、al. clin cancer res 2010,采用mda-mb-231乳腺癌细胞系的动物实验,临床前研究的数据提示: 持续抑制vegf可提供最大的获益,安维汀持续应用至pd或无法耐受 患者生存获益显著,1. hurwitz, et al. nejm 2004; 2. saltz, et al. jco 2008,avf2107g1,贝伐珠单抗 + ifl(n=402),安慰剂 + ifl(n=411),r,既往无治疗史的 mcrc(n=813),xelox + 安慰剂 (n=350),folfox4 + 安慰剂 (n=351),folfox4 + 贝伐珠单抗 (n=349),xelox (

7、n=317),folfox4 (n=317),xelox + 贝伐珠单抗 (n=350),no169662,疗程,pfs,avf2107g1,时间 (月),+2.9,+4.4,no16966*2,疗程,pfs,+1.4,024681012,024681012,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,安慰剂,贝伐珠单抗,时间 (月),1. hurwitz, et al. nejm 2004; 2. saltz, et al. jco 2008,*尽管研究方案允许持续治疗直至疾病进展，但在贝伐珠单抗和安慰剂组中，仅分别有29%和47%的患者持续治疗直至疾病进展,0,安维汀应用时

8、间越长，pfs获益越显著,no16966: 进展前持续治疗患者pfs更优,saltz, et al. jco 2008,9.4,8.0,pfs estimate,7.9,10.4,pfs (general)主要终点,pfs (on-treatment)次要终点,months,hr=0.83 p=0.0023,hr=0.63 p0.0001,months,0,5,10,15,20,0,5,10,15,20,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,持续安维汀治疗直至pd,最大程度使患者获益 即使使用6个月也有显著获益,no16966：计划中的二级分析

9、（针对“持续治疗组患者”的pfs）,saltz, et al. jco 2008,无进展生存率,1.0,05101520,无进展生存期（月）,被纳入持续治疗组分析的患者，仅包括“持续接受研究方案规定的治疗，并在疾病进展前28天内用完最后一剂治疗药物的患者”,0.8,0.6,0.4,0.2,0,安维汀一线治疗mcrc的维持治疗模式: iii期研究 macro,mcrc一线治疗iii期研究macro: xelox + a vs xelox a a,j. tabernero, et al. asco 2010 (abstract no.3501),a组: xelox + avastin q3w 直到

10、 pd (n=239),randomize,既往未曾治疗的转移性结直肠癌,avastin q3w 直到 pd,b组 xelox + avastin q3w x 6 周期 (n=241),主要终点: pfs非劣效性 次要终点：os, orr 和安全性,macro 研究: 疗效,j. tabernero, et al. asco 2010 (abstract no.3501),macro 研究：安全性,j. tabernero, et al. asco 2010 (abstract no.3501),分析与解读：macro 研究,国际上关于转移性结直肠癌一线治疗一旦达到最大缓解后，治疗疗程和方案依

11、然有争议。 macro 研究初步探讨了这样一个问题。其研究结果表明：mcrc一线治疗中xelox+安维汀诱导治疗后继以安维汀单药维持治疗至进展，疗效上有不劣于xelox安维汀持续治疗至进展的趋势，且毒性作用减轻。 macro 研究首次给了这样的启示，即标准治疗后（xelox安维汀）安维汀单药维持治疗可以是mcrc一线的有效治疗方法。 但转移性结直肠癌一线治疗中，标准治疗后安维汀维持问题依旧需要进一步研究。,出现pd后持续安维汀治疗获益更大?,brite试验：旨在验证pd后，持续安维汀治疗仍有疗效”,grothey, et al. jco 2008,出现疾病进展后，不给予治疗 (n=253),出

12、现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗 (n=642),既往去治疗史、不可切除的 mcrc (n=1,953),出现疾病进展后，不给予贝伐珠单抗治疗(n=531),贝伐珠单抗 + 临床医生自行选择的化疗,pd (n=1,426),*非随机化、观察性试验,brite*,brite*,grothey, et al. jco 2008,brite试验：旨在验证pd后，持续安维汀治疗仍有疗效”,aries试验证实了brite试验的结果,出现疾病进展后，给予化疗 2个月或不给予治疗 (n=282),出现疾病进展后，给予贝伐珠单抗+化疗2个月 (n=408),既往无治疗史、 不可切除的 mcrc (n=1,54

13、8),出现疾病进展后，给予化疗2个月 (n=336),*非随机化、观察性试验 出现疾病后的2个月，仍有1,026例患者存活,贝伐珠单抗 + 化疗,pd (n=1,113),aries*, (nct00388206),aries研究：进展后安维汀继续治疗可以延长生存,cohn, et al. asco 2010 (abstract no. 3596),进展后安维汀继续治疗组(n=408) 进展后不含安维汀治疗组(n=336),7.5,14.1,hr=0.52 (95% ci: 0.420.63) p0.001,进展后生存概率,0,0.2,0.4,0.6

14、,0.8,1.0,months,os,治疗方案的耐受性是一种决定疗程的关键因素,贝伐珠单抗的耐受性已在众多的患者中获得良好描述 在全球范围内，超过1000,000例患者的使用经验1 多项研究的数据均证实了持续贝伐珠单抗治疗的耐受性 mcrc: ml18147、macro 卵巢癌一线治疗：gog-0218,1. summary bridging report to emea, april 2010,在mcrc中，有关“出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗”的前瞻性、对照试验,tml (ml18147)：出现疾病进展后，持续贝伐珠单抗治疗 主要终点：os 于2010年5月完成受试者招募 预计于201

15、2年公布结果,接受标准一线化疗+贝伐珠单抗治疗的mcrc患者 (n=820),贝伐珠单抗5mg/kg q2w 或 7.5mg/kg q3w + 标准二线化疗,交叉至标准二线化疗,n=410,n=410,治疗直至 pd,r,pd, (nct00700102),2011asco,检索到148篇文献，其中和结直肠癌相关的有25篇,口头发言2个。 3579 xelox联合贝伐单抗一线治疗晚期结直肠癌后使用贝伐单抗联合xeloda维持治疗的数据更新报到 分组：a组：xelox联合贝伐单抗6周期 b组：xelox联合贝伐单抗6周期后使用希罗达联合贝伐单抗维持直到

16、疾病进展。 结果 入组122例患者 a组：pfs 9.5个月；b组11.0个月。中位pfs比较 p=0.064，进一步的结果正在随访中。,3508 nsabp c-08评估bev在ii期和iii期结肠癌治疗中的数据更新 方法：一组使用mfolfox6个月，一组使用mfolfox6个月联合贝伐单抗 5mg/kg 使用1年，结果显示：一共入组2710例患者结果随访55个月显示加用贝伐单抗并不能增加患者的dfs，并继续随访。,3526 在晚期结直肠癌化疗联合贝伐单抗治疗后使用贝伐单抗及贝伐单抗联合厄洛替尼治疗的三期研究 患者经过xelox、xeliri、folfox、folfiri+贝伐单抗治疗18

17、周后没有进展的患者随机分组a组bev 7.5mg/kg 三周方案 b组bev 7.5mg/kg 三周方案联合厄洛替尼，治疗直到疾病进展或者不能耐受。 结果161例患者进行随机，中位维持治疗时间为15周（0-102周）。副反应可以耐受 结论：bev联合/不联合erlo 似乎可以成为维持治疗的策略,摘要3527 双盲随机比较晚期结直肠癌一线治疗后使用enzastaurin联合5-fu和贝伐单抗的二期研究 方法：6周期的一线治疗后分组， a组58例：enzastaurin+5-fu+贝伐单抗； b组59例：安慰剂+5-fu+贝伐单抗。 使用时间是直到疾病进展或者1年时间。 主要观察指标是pfs,第二指标是os。 结果：a组pfs 8.9个月，b组11.3个月,p=0.913。 结论;enzastaurin并不能改善患者的pfs。并不适合用于维持治疗。 enzastaurin是口服的丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，主要作用与pkc和akt/pi3k通路。,3509 多中心随机三期临床bevacizumab联合folfox4或xelox同单用folfox4用于结肠癌辅助治疗（avant亚组分析） 分组:a组：folfox4 w