抗凝药物的临床应用终版

1、抗凝剂的临床应用，内容，抗凝剂发展概况，传统抗凝剂，新的胃肠外抗凝剂，新的口服抗凝剂，无明显副作用的抗凝剂出血并发症的治疗，内容，抗凝剂发展概况，1，凝血系统，正常生理状态：凝血系统和抗凝系统处于动态平衡状态病理学：凝血系统异常导致血栓形成，抗凝系统异常导致出血。生理止血过程：小血管内膜损伤-凝血系统激活，血小板粘附-纤维蛋白原转化为纤维蛋白聚合物-血栓形成止血，同时血浆中出现抗凝活性和纤溶活性，防止血凝块扩张或扩散。凝血因子方面，凝血过程可分为三个阶段：1 .凝血酶原生物形成2。凝血酶形成3。纤维蛋白原形成。凝血酶原复合物的形成可分为：1 .内源性凝血2。外源性凝血。抗凝血药物的发展。ati

2、i xa iia(1:1比率)，普通肝素(间接凝血酶抑制剂)，30年代。atii xa，静脉间接xa抑制剂，2002年，iia，口服直接凝血酶抑制剂，2004年，atii xa iia(xa iia)，低分子量肝素，20世纪80年代，ii，vii，ix，x(蛋白质c，s)，华法林，20世纪40年代，xa抗凝剂的发展历史，iia，静脉直接凝血酶抑制剂，20世纪90年代，常用抗凝剂，传统、新的和新的抗凝剂，传统抗凝剂，2，华法林，华法林是一种维生素k拮抗剂，发挥抗凝作用华法林是过去唯一的口服抗凝剂。它在临床上应用广泛，主要用于需要长期抗凝治疗的患者，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术和永久性心房颤动

3、。优点：口服吸收率100%。吸收60-90分钟后，达到血液药物半衰期峰值，约36小时，主要与白蛋白结合，结合率高(99%)。缺点：治疗窗狭窄、剂量控制困难、药物相互作用缓慢(肝脏药物酶诱导剂和抑制剂会影响药物疗效)。检测凝血酶原时间、影响华法林作用的药物和食品的临床要求。优势：抗凝效果明显，见效快。它能被迅速中和(硫酸鱼精蛋白)。缺点：高分子量(平均15kd)和化学结构不均匀。与血浆蛋白有非常显著的非特异性相互作用。皮下注射生物利用度低，难以预测药代动力学。它容易引起出血、血小板减少和其他副作用。需要实验室监控。半衰期短(0.5-1小时)。普通肝素ufh，肝素，半衰期短，易于监测，鱼精蛋白快速

4、逆转；ufh推荐用于需要再灌注治疗、严重肾功能衰竭(ccr30ml毫升/分钟)和严重肥胖的患者。ufh用于急性肺栓塞的抗凝治疗。其优点(与普通肝素相比):1 .出血的发生率低于普通肝素，它可以在家里使用，无需实验室测试。2.抗凝血效果可以通过体重管理来预测。3.它对血小板功能几乎没有影响。4.生物利用度(90%)高于30%。5.较长的等离子体半衰期4-6小时0.5-1小时。6.分子量低，与xa结合的选择性高，对iia的作用弱，对形成的凝血酶无影响，抗血栓作用强。7.在特殊人群如重度肝功能不全、妊娠和恶性肿瘤患者中使用更安全。缺点：1。它只能通过注射给药；2.仍然存在hit风险；3.没有有效的拮

5、抗剂，而第二代肝素抗凝剂低分子量肝素(lmwh)是由普通肝素的酶水解或化学降解产生的片段；无需连续静脉滴注，皮下注射生物利用度高，半衰期长，出血不良反应少，一般无需监测凝血指标。它可以被鱼精蛋白部分中和。根据体重给予肝素、低分子肝素在血栓栓塞中的应用；在肾功能不全、严重肾功能衰竭(在ccr1周监测血小板，lwh和磺达肝癸钠是pte初始抗凝治疗的首选药物)中谨慎使用和监测抗xa因子活性，新的胃肠外抗凝剂，3，间接xa因子抑制剂-磺达肝癸钠，磺达肝癸钠：第一个化学合成的肝素特异性戊糖序列类似物，是fxa的选择性抑制剂。在血浆中，磺达肝癸钠与磺达肝癸钠结合。皮下注射的生物利用度为100%，通过原型从

6、肾脏排出。肝素，磺达肝癸钠-因子- xa抑制剂，单一化学实体成分的目标高选择性半衰期为17小时，每天给药一次。在不要求aptt监测其与at的结合后，其与因子a的亲和力明显增加。非结合蛋白(凝血酶除外)不会引起hit(血小板减少症)。xa、at、内源性途径、外源性途径、iia、纤维蛋白原、纤维蛋白凝块、再循环、抗凝血酶(at)、ii和磺达肝癸钠的药理机制。普通肝素的平均分子量为15000，具有相似的抗-和抗-活性。戊糖的平均分子量为1728，仅具有抗-活性。与肝素凝血因子间接抑制剂的作用机制相比，肝素抗凝剂(凝血因子间接抑制剂)依赖体内抗凝血酶进行非口服给药，并随着分子量的降低而发挥间接抗凝作用

7、。增强的单因子靶向(抗-a)和延长的半衰期-普通肝素：抗-a和抗-a活性1:1-低分子肝素：抗-a活性-磺达肝癸钠：仅抗-a活性主要具有hit风险：ufhlmwh磺达肝癸钠，磺达肝癸钠的药代动力学特征，用药后2小时达到峰值浓度(cmax)，半衰期长，17小时绝对生物利用度高，个体间药代动力学参数变化小，无需常规监测，几乎所有药物均以其原始形式从尿液中排出，临床-用于腹部手术后预防深静脉血栓形成。-与华法林钠联合用于急性深静脉血栓形成和急性肺栓塞。-用于急性下肢浅静脉血栓形成。对急性冠脉综合征/nstemi患者进行紧急(120分钟)经皮冠状动脉介入治疗。它可用于治疗st段抬高型心肌梗死(stem

8、i)，首先进行溶栓治疗或不进行其他形式的再灌注治疗。磺达肝癸钠在肺血栓栓塞症中的应用，磺达肝癸钠的特点：根据体重，每天一次，不监测中度肾功能不全(ccr 30-50ml/min)，剂量减半；重度肾功能不全(30毫升/分钟)患者禁止诱导高抗凝治疗，lwh和磺达肝癸钠是pte初始抗凝治疗的首选：肝素对低分子量肝素对磺达肝癸钠，肝素，低分子量肝素，肝素钠蛋白的高、低生物利用度(sc)，内皮细胞和巨噬细胞，15-30%，90%，100%，活化血小板，强、弱无血小板因子4和强、弱无肝素诱导的血小板减少症(hit)，1%，0.1%，0%，监测抗凝活性，常规不需要骨质疏松，高或低，无清除，网状内皮组织氦/肾

9、网状内皮组织氦/肾半衰期(sc)，2小时，3-5小时，17小时，不需要根据体重调整的需要进行鱼精蛋白中和，有些不能，新的直接凝血酶抑制剂阿加曲班，阿加曲班，世界上第一个小分子直接凝血酶抑制剂，阿加曲班，凝血酶，血栓形成和止血研讨会第23卷，第6期，1997年，阿加曲班的药理作用机制，直接凝血酶抑制剂：阿加曲班，阿加曲班间接凝血酶抑制：肝素/低分子肝素等。它可逆地结合凝血酶的活性位点，并通过抑制凝血酶催化或诱导的反应(包括纤维蛋白的形成、凝血因子的活化、蛋白酶c和血小板聚集)而发挥抗凝血作用。根据阿加曲班的药代动力学特征，直接凝血酶抑制剂，如阿加曲班/达比加群，可以抑制凝血酶与血栓中的纤维蛋白结

10、合的活性，因为抗凝作用与at无关；间接凝血酶抑制剂，如肝素/低分子量肝素，不能抑制血栓中的凝血酶活性，因为抗凝作用依赖于血管紧张素转换酶，其结合位点被纤维蛋白占据。阿加曲班的药理作用特征，由于其分子量小，阿加曲班对与纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有很强的抑制作用，并且仍能对那些旧的或部分组织化的血栓发挥抗血栓形成作用，并抑制与旧的血栓结合的凝血酶的活性。临床应用阿加曲班治疗急性和慢性动静脉血栓性疾病急性缺血性脑梗死(发病后48小时内)，改善患者的神经症状(运动麻痹)和日常活动障碍。-用于慢性动脉闭塞性疾病，缓解肢体溃疡、静息痛和冷感等。-冠状动脉血栓形成、肝素诱导的血小板减少或高危人群的经皮冠状动

11、脉介入治疗。-深静脉血栓形成/肺栓塞抗凝治疗。抗凝剂预防或治疗确诊或疑似hit，阿加曲班在ape中的应用，直接因子a抑制剂(如阿加曲班):分子量低，可进入血栓，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。hit和有hit风险的患者更适合使用。由于其分子量小，阿加曲班对纤维蛋白结合的凝血酶有很强的抑制作用，并且对那些陈旧的或部分组织化的血栓仍能起到抗血栓的作用，抑制陈旧血栓结合的凝血酶的活性，因此阿加曲班不仅适用于急性血栓形成，而且对慢性疾病也有相当大的作用。当高度怀疑或确诊hit时，应停止所有ufh、lmwh和vka的治疗，并推荐使用非肝素抗凝剂，如凝血酶抑制剂阿加曲班、水蛭素或达那林。对于患有肾功

12、能不全的hit患者，凝血酶抑制剂阿加曲班被推荐为首选。在ufh应用期间，当不明原因的血小板计数下降50%时，应考虑患者是否患有hit。如果是这样，应该停止ufh的申请。如果需要抗凝，可以使用非肝素制剂，如达纳肝素、重组水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是抗凝治疗旧血栓和hit的首选药物。与其他胃肠外抗凝剂相比，新的直接凝血酶抑制剂水蛭素(比伐卢定)，水蛭素：水蛭素是一种由从水蛭唾液腺提取的60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今为止最强的天然抗凝物质。它通过抑制凝血酶上的纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝血作用。同时，缺点：口服抗凝作用弱，大部分用于静脉注射，作用时间短，可能存在抗原性。水蛭素：比伐卢定，临

13、床上主要用于预防：肝素引起的血小板减少性血栓形成，预防术后血栓形成，预防冠状动脉成形术后再狭窄和不稳定型心绞痛，辅助治疗急性心肌梗死后的溶栓、弥散性血管内凝血、血液透析中的血栓形成、静脉栓塞等疾病。特点：对形成的血栓有抗血栓作用，出血少，具有抗原性。包括直接凝血酶抑制剂(达比加群酯)、直接因子xa抑制剂(利伐沙班、依达沙班、阿哌沙班)。优点：与普通药物和食品的相互作用非常小，无需调整剂量和药物监测。普通noac的作用机制及其与传统口服药物的不同之处在于，无可见效应浓度2起效快，具有恒定的效力，与常用药物无相互作用，停药后作用迅速逆转，无免疫原性，一般不需要调整剂量。，抑制，口服直接因子xa抑制

14、剂利伐沙班阿哌沙班和口服直接因子iia抑制剂达比加群酯，1。中国心脏病学杂志血栓形成调查工作组。中国心脏病学杂志2014；42(5): 362 2。周建光等。临床用药杂志2013；11(5): 8-14；2.3.血栓溶解。2008年；25 (1) :52-60。因子a是凝血级联反应中的扩增位点3，在凝血级联反应中起重要作用。一个因子一个分子可以产生近1000个凝血酶分子。维生素k拮抗剂华法林，华法林1干扰维生素k的合成，从而非特异性地抑制维生素k依赖性凝血因子的合成，并且其作用缓慢。同时，它降低了蛋白c的活性，这与一些副作用有关。新型口服直接凝血酶抑制剂：达比加群，达比加群：新型口服直接凝血酶

15、抑制剂，达比加群是一种全新的直接凝血酶抑制剂(dti)，它以浓度依赖性方式特异性阻断凝血酶(游离或血栓形成)活性，发挥强抗血栓形成作用。这是继华法林之后，在过去50年中首次上市的新型口服抗凝药物。具有里程碑意义的是，达比加群酯的药代动力学特征，其起效和失效迅速，在2小时内达到cmax半衰期；药物动力学/功效可在12-17小时内预测，抗凝效果可预测。不需要常规的抗凝剂监测，药物-食物与细胞色素p450相关药物相互作用的风险很低。通过recover和recover研究评价了达比加群酯在急性静脉栓塞中的应用，以及达比加群酯在急性静脉栓塞中的应用。恢复研究包括2 539名vte患者(21.3%仅急性胰

16、腺炎，9.6%急性胰腺炎合并深静脉血栓)。在接受非肠道抗凝剂治疗811天后，患者被随机分配到华法林组或达比加群酯组(每天两次，每次150 mg)治疗6个月。结果表明，达比加群在治疗急性vte病方面并不比华法林差。大出血的发生率与华法林相似，总体出血风险低于华法林。recover研究包括更多的亚洲人(20%)，结果与recover一致。无可见效应细胞仅适用于低或中度急性胰腺炎患者的抗凝治疗，而静脉注射普通肝素则用于高危患者的初始抗凝治疗。在recover、recover和hokusaivte的研究中，达比加群酯和iduxaban在治疗前都需要至少5天的胃肠外抗凝治疗，这主要是由于对急性期胃肠外抗凝治疗的广泛认可以及对noacs能否达到相同抗凝效果的关注。达比加群酯与cyp450酶代谢相关的药物相互作用。当达比加群酯没有通过细胞色素p450代谢与强有力的p-gp抑制剂和诱导